Questão de Medicina — Doenças Reumatológicas e do Sistema Imunológico — CESPE / CEBRASPE 2026

Hipercolesterolemia familiar: painel genético

Gabarito: letra D. A Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de 2025 indica que o painel genético para hipercolesterolemia familiar (HF) deve incluir os genes LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 e ABCG5/ABCG8 — exatamente a combinação da alternativa D. As demais opções misturam genes de outras dislipidemias (como APOC2, LIPA, GPIHBP1, LMF1, ligados à hipertrigliceridemia/quilomicronemia) ou trazem genes que não fazem parte do painel mínimo recomendado para HF.

A hipercolesterolemia familiar é uma condição genética autossômica semidominante que cursa com elevação importante do LDL-c desde o nascimento, levando a doença aterosclerótica precoce. O diagnóstico genético é fundamental não apenas para confirmar o caso-índice, mas principalmente para permitir o rastreamento em cascata dos familiares — estratégia altamente efetiva para identificar novos pacientes e iniciar tratamento precoce. A diretriz brasileira de 2025 reforça que a confirmação genética tem efeito positivo no início do tratamento hipolipemiante, na aderência e na redução do LDL-c.

O painel genético para HF deve contemplar os genes que, quando alterados, causam o fenótipo de hipercolesterolemia. Os três principais são o LDLR (receptor de LDL), o APOB (apolipoproteína B-100, ligante do receptor) e o PCSK9 (proteína que degrada o receptor de LDL). Além deles, a diretriz inclui o LDLRAP1 (proteína adaptadora do receptor, associada à forma autossômica recessiva) e os genes ABCG5/ABCG8 (transportadores de esteróis, relacionados à sitosterolemia, que cursa com hipercolesterolemia). É importante notar que a alternativa D traz ABCG5, mas o par ABCG5/ABCG8 é considerado em conjunto na avaliação genética.

A pegadinha central desta questão está em distinguir os genes da HF dos genes de outras dislipidemias. Genes como APOC2, LIPA, GPIHBP1 e LMF1 estão associados à hipertrigliceridemia e à quilomicronemia familiar (deficiência de lipase lipoproteica), não à hipercolesterolemia. O APOA5 também se relaciona ao metabolismo de triglicerídeos. Já o STAP1 é um gene candidato mais recente, ainda com papel controverso na HF. A banca mistura esses genes nas alternativas para testar se o candidato conhece a fisiopatologia de cada dislipidemia.

Guarde a fronteira: HF = genes do metabolismo do LDL (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, ABCG5/8); hipertrigliceridemia/quilomicronemia = genes do metabolismo dos triglicerídeos (LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, LIPA). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Apresenta APOC2, LIPA, STAP1, PCSK9 e LMF1. Os genes APOC2, LIPA e LMF1 estão ligados à hipertrigliceridemia/quilomicronemia familiar, não à HF. O STAP1 é um gene candidato controverso, e apenas o PCSK9 é um gene clássico da HF. A combinação mistura dois grupos distintos de dislipidemias.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Traz APOA5, LMF1, LDLR, APOB e PCSK9. O APOA5 e o LMF1 são genes do metabolismo dos triglicerídeos (associados à quilomicronemia e hipertrigliceridemia), não da HF. Embora LDLR, APOB e PCSK9 estejam corretos, a presença dos dois genes errados invalida a alternativa.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Lista LMF1, ABCG5, ABCG8, GPIHBP1 e LDLRAP1. O LMF1 e o GPIHBP1 são genes da via da lipase lipoproteica, relacionados à hipertrigliceridemia. Faltam os genes centrais da HF (LDLR, APOB, PCSK9). ABCG5/ABCG8 e LDLRAP1 estão corretos, mas a ausência dos três principais e a inclusão de genes de outra via tornam a opção incorreta.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Apresenta LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 e ABCG5 — exatamente os genes que compõem o painel genético para HF segundo a Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de 2025. LDLR, APOB e PCSK9 são os genes clássicos da forma autossômica dominante; LDLRAP1 está associado à forma recessiva; ABCG5 (junto com ABCG8) relaciona-se à sitosterolemia, que também cursa com hipercolesterolemia.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Traz GPIHBP1, APOC2, LIPA, STAP1 e APOB. GPIHBP1, APOC2 e LIPA são genes da via dos triglicerídeos (quilomicronemia familiar). O STAP1 é controverso. Apenas o APOB é um gene clássico da HF. A combinação está majoritariamente errada.

A regra de ouro para a prova: ao identificar o painel genético da HF, procure os genes do metabolismo do LDL — LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 e ABCG5/ABCG8. Qualquer alternativa que traga genes como APOC2, APOA5, LPL, GPIHBP1, LMF1 ou LIPA está misturando hipertrigliceridemia com hipercolesterolemia — e deve ser descartada.

Gabarito: letra D