Questão de Biologia — Bioinformática — CESPE / CEBRASPE 2024

Análise de exoma e medicina de precisão

Gabarito: ❌ ERRADO. A afirmativa está incorreta porque a análise de exoma não se baseia na busca de "variantes polimórficas" na sequência referência, mas sim na identificação de variantes raras e potencialmente patogênicas que alteram a sequência codificante de proteínas (o exoma). O Projeto 1.000 Genomas é um banco de dados de variantes comuns e raras, mas a análise de exoma na medicina de precisão foca em variantes de efeito clínico, não em polimorfismos comuns.

A análise de exoma é uma técnica de sequenciamento que se concentra nas regiões codificantes do genoma (os éxons), que representam cerca de 1-2% do genoma total, mas contêm a maioria das variantes associadas a doenças mendelianas. O objetivo é identificar variantes de sequência (SNVs, indels) que alterem a função proteica e possam explicar fenótipos clínicos. Diferentemente da busca por polimorfismos comuns (como SNPs com frequência alélica >1%), a análise de exoma clínica prioriza variantes raras (frequência <1%) e com potencial patogênico, como mutações de perda de função, nonsense, frameshift ou em sítios de splicing.

O Projeto 1.000 Genomas (1000 Genomes Project) foi um esforço internacional para catalogar a variação genética humana em escala populacional, identificando mais de 88 milhões de variantes, incluindo SNPs, indels e variações estruturais. Ele serve como um banco de dados de referência para filtrar variantes comuns e benignas, mas não é o alvo da análise de exoma em si. Na prática, a análise de exoma compara as sequências do paciente com o genoma de referência (como GRCh38) e utiliza bancos de dados populacionais (1000 Genomas, gnomAD, ExAC) para excluir variantes comuns e focar nas raras.

A medicina de precisão utiliza a análise de exoma para identificar a causa genética de doenças raras, orientar terapias-alvo (como em oncologia) e prever respostas a medicamentos (farmacogenômica). A afirmativa erra ao dizer que a análise se baseia na busca de "variantes polimórficas" — o termo correto seria "variantes patogênicas" ou "variantes de efeito clínico". Polimorfismos são variações comuns na população, geralmente sem impacto clínico direto, e não são o foco da análise de exoma diagnóstica.

A pegadinha da banca está na troca do termo "polimórficas" por "patogênicas". O candidato que conhece o conceito de polimorfismo (variação comum, >1% na população) percebe que a análise de exoma não busca isso, mas sim variantes raras e deletérias. O Projeto 1.000 Genomas é usado como filtro para REMOVER polimorfismos, não como alvo da busca.

Item — ❌ ERRADO

A afirmativa está incorreta por dois motivos principais:

1. Erro conceitual: A análise de exoma busca variantes patogênicas (raras, com efeito deletério), não "variantes polimórficas" (comuns, geralmente benignas). Polimorfismos são variações com frequência alélica >1% na população e não são o alvo da análise clínica.

2. Papel do banco de dados: O Projeto 1.000 Genomas é um banco de dados populacional usado para filtrar variantes comuns (polimorfismos) e destacar as raras. Ele não é o objeto da busca, mas uma ferramenta de apoio para excluir variações benignas.

A análise de exoma compara o DNA do paciente com a sequência referência (ex.: GRCh38) e utiliza bancos como 1000 Genomas e gnomAD para identificar variantes raras com potencial patogênico. O objetivo é encontrar mutações que expliquem o fenótipo clínico, não catalogar polimorfismos comuns.

Gabarito: ❌ ERRADO.