Questão de Farmácia — Análises Clínicas — FGV 2023

Doença de von Willebrand: tipos, subtipos e achados laboratoriais

Gabarito: letra E. Estão corretos os itens I e II: a DvW do tipo 1 cursa com TTPA alongado (pela deficiência quantitativa do fator de von Willebrand, que estabiliza o fator VIII) e o subtipo 2A apresenta agregação plaquetária defeituosa à ristocetina (pela ausência dos multímeros de alto peso molecular). O item III está incorreto, pois a DvW do tipo 3 não causa plaquetopenia — a contagem de plaquetas é normal, sendo o defeito qualitativo/quantitativo do fator de von Willebrand, não das plaquetas.

A Doença de von Willebrand é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum, causado por deficiência ou disfunção do fator de von Willebrand (FvW), uma proteína multimérica que exerce duas funções essenciais na hemostasia: (1) mediar a adesão plaquetária ao subendotélio vascular (ligando-se à glicoproteína Ib da plaqueta e ao colágeno) e (2) estabilizar o fator VIII da coagulação no plasma, protegendo-o da degradação proteolítica. Por isso, a doença manifesta-se com sangramento mucocutâneo (epistaxe, gengivorragia, menorragia, equimoses) e, nos casos graves, sangramento pós-traumático ou pós-cirúrgico.

A classificação divide a doença em três tipos principais, conforme o defeito funcional e a dosagem do FvW:

• Tipo 1: deficiência quantitativa parcial do FvW, com multímeros normais. É o mais comum (cerca de 70-80% dos casos), de herança autossômica dominante e quadro clínico geralmente leve. O FvW está baixo, mas funcionalmente normal.

• Tipo 2: defeito qualitativo do FvW, com níveis quantitativos normais ou discretamente reduzidos, porém com disfunção. Divide-se em quatro subtipos:

  • 2A: ausência dos multímeros de alto e intermediário peso molecular, resultando em diminuição da adesão plaquetária mediada pelo FvW. A agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) está diminuída.

  • 2B: ganho de função do FvW, que se liga espontaneamente à plaqueta, causando consumo de plaquetas e, frequentemente, plaquetopenia leve. A RIPA está aumentada (resposta exagerada a baixas concentrações de ristocetina).

  • 2M: defeito de ligação do FvW à glicoproteína Ib, com multímeros normais, mas RIPA diminuída.

  • 2N: defeito de ligação do FvW ao fator VIII, levando a níveis baixos de fator VIII, simulando hemofilia A. A RIPA é normal.

• Tipo 3: deficiência quantitativa grave (praticamente ausência) do FvW, com herança autossômica recessiva. O quadro é grave, com sangramento mucocutâneo e também articular/muscular, semelhante à hemofilia. A contagem de plaquetas é normal — a plaquetopenia não faz parte do perfil típico, exceto no subtipo 2B, onde pode haver consumo plaquetário.

O diagnóstico laboratorial envolve: dosagem do antígeno do FvW (FvW:Ag), atividade do cofator da ristocetina (FvW:RCo), dosagem do fator VIII, e testes funcionais como a agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) e a análise de multímeros. O TTPA (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada) avalia a via intrínseca da coagulação; como o FvW estabiliza o fator VIII, sua deficiência (especialmente nos tipos 1 e 3, e no subtipo 2N) leva à redução do fator VIII e, consequentemente, ao alongamento do TTPA. No tipo 1, a redução do FvW é parcial, mas suficiente para reduzir o fator VIII a níveis que prolongam o TTPA em muitos pacientes.

A pegadinha da banca está em associar plaquetopenia à DvW tipo 3. Essa associação é incorreta: a plaquetopenia é característica do subtipo 2B (por consumo), não do tipo 3. No tipo 3, a contagem de plaquetas é normal, pois o defeito é na proteína plasmática, não na plaqueta. Guarde essa distinção: tipo 3 = FvW ausente, plaquetas normais; subtipo 2B = FvW hiperfuncionante, plaquetas consumidas (plaquetopenia).

Item I — ✅ Correto

A DvW do tipo 1 apresenta TTPA alongado. Isso ocorre porque a deficiência quantitativa do FvW reduz a estabilidade do fator VIII no plasma, levando a níveis diminuídos de fator VIII, que é um dos fatores da via intrínseca avaliada pelo TTPA. Embora o TTPA possa ser normal em casos leves, é correto afirmar que ele está alongado na doença, especialmente quando há redução significativa do fator VIII. A banca considera essa afirmação correta.

Item II — ✅ Correto

A DvW do subtipo 2A apresenta agregação plaquetária defeituosa em resposta à ristocetina. A ristocetina é um antibiótico que induz a agregação plaquetária dependente do FvW: ela promove a ligação do FvW à glicoproteína Ib plaquetária. No subtipo 2A, há ausência dos multímeros de alto peso molecular, que são os mais eficientes nessa interação, resultando em resposta diminuída à ristocetina (RIPA reduzida). Portanto, a afirmação está correta.

Item III — ❌ Incorreto

A DvW do tipo 3 não apresenta plaquetopenia. A contagem de plaquetas é normal, pois o defeito é na proteína plasmática (FvW), não nas plaquetas. A plaquetopenia pode ocorrer no subtipo 2B, devido ao consumo plaquetário pelo FvW hiperfuncionante, mas não no tipo 3. A banca troca o subtipo 2B pelo tipo 3 para induzir ao erro.

Gabarito: letra E — corretos os itens I e II.