Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — FGV 2023

Hiperplasia adrenal congênita: virilização em RN 46,XX

Gabarito: letra D. O quadro descrito — falo (clitoromegalia), ausência bilateral de gônadas palpáveis, cariótipo 46,XX e cromatina sexual positiva — é a forma clássica virilizante da hiperplasia adrenal congênita (HAC), causada pela deficiência da enzima 21-hidroxilase, que desvia a esteroidogênese para a produção excessiva de andrógenos, virilizando o feto feminino. A alternativa correta é a que aponta a diminuição dessa enzima.

A hiperplasia adrenal congênita é um grupo de doenças autossômicas recessivas caracterizadas por defeitos enzimáticos na síntese de cortisol. Em cerca de 90-95% dos casos, o defeito está na 21-hidroxilase, enzima que converte a 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol (precursor do cortisol) e a progesterona em desoxicorticosterona (precursor da aldosterona). Quando essa enzima está deficiente, há acúmulo de seus precursores, especialmente a 17-hidroxiprogesterona, que são desviados para a via dos andrógenos (androstenediona e testosterona).

No feto feminino (46,XX), o excesso de andrógenos adrenais, já a partir da 7ª-8ª semana de gestação, causa virilização dos genitais externos: clitoromegalia (descrita como "falo"), fusão dos lábios, e o útero e as gônadas (ovários) permanecem internos, não sendo palpáveis. Como o cariótipo é 46,XX e a cromatina sexual é positiva (presença de corpúsculo de Barr), confirma-se o sexo genético feminino, e a genitália ambígua é consequência do excesso androgênico, não de uma alteração cromossômica.

A deficiência de 21-hidroxilase pode ser classificada em formas clássicas (perdedora de sal e virilizante simples) e não clássica. Na forma clássica, há deficiência grave da enzima, levando à virilização pré-natal em meninas e, na forma perdedora de sal, também a crise adrenal neonatal com hiponatremia, hipercalemia e choque. O diagnóstico é confirmado pela dosagem elevada de 17-hidroxiprogesterona, que é o marcador bioquímico da doença.

A distinção crucial para esta questão é entender que a deficiência de 21-hidroxilase leva ao acúmulo de 17-hidroxiprogesterona e andrógenos. As alternativas que mencionam "aumento" de 21-hidroxilase ou de 17-hidroxiprogesterona confundem a causa (deficiência enzimática) com a consequência (acúmulo do substrato). A banca explora exatamente essa inversão: o aluno que sabe que a 17-hidroxiprogesterona está elevada pode marcar a alternativa C, mas a pergunta é sobre a causa do quadro, que é a deficiência enzimática.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O aumento de gonadotrofina coriônica (hCG) não causa virilização fetal. O hCG estimula as células de Leydig fetais a produzir testosterona, mas isso ocorre em fetos com testículos (cariótipo 46,XY). Em um feto 46,XX, sem testículos, o hCG não leva à produção androgênica significativa. Além disso, o quadro descrito é de genitália ambígua com cariótipo feminino, o que aponta para excesso de andrógenos de origem adrenal, não gonadal.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O aumento de 21-hidroxilase não é uma condição descrita e não causaria virilização. Pelo contrário, a enzima em excesso aceleraria a produção de cortisol e aldosterona, sem acúmulo de precursores androgênicos. A HAC é causada por deficiência enzimática, nunca por excesso.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O aumento de 17-hidroxiprogesterona é a consequência da deficiência de 21-hidroxilase, não a causa. A 17-OH-progesterona é o substrato que se acumula porque a enzima que deveria convertê-la está deficiente. É o marcador diagnóstico, mas não é o mecanismo etiológico. A pergunta é sobre a causa do quadro, e a causa é a deficiência enzimática.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A diminuição de 21-hidroxilase é a causa da hiperplasia adrenal congênita clássica virilizante. A deficiência dessa enzima bloqueia a síntese de cortisol, desviando os precursores para a via androgênica, o que viriliza o feto feminino 46,XX. É exatamente o mecanismo que explica o quadro: falo, ausência de gônadas palpáveis (ovários internos), cariótipo 46,XX e cromatina positiva.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O coriocarcinoma é uma neoplasia trofoblástica gestacional que produz grandes quantidades de hCG, mas não causa virilização fetal. O hCG elevado não leva à produção androgênica em feto 46,XX, e o coriocarcinoma não está associado a genitália ambígua. A virilização fetal feminina é quase sempre de origem adrenal (HAC) ou, mais raramente, por tumores maternos produtores de andrógenos.

Gabarito: letra D — a causa do quadro é a diminuição da enzima 21-hidroxilase, que leva ao acúmulo de 17-hidroxiprogesterona e à produção excessiva de andrógenos, virilizando o feto feminino.