Questão de Medicina — Oncologia — FGV 2023

Imunoterapia: checkpoints imunológicos e inibidores de PD-1/PD-L1

Gabarito: letra A. A via PD-1/PD-L1 é um checkpoint imunológico, ou seja, um mecanismo de regulação negativa da resposta imune que os tumores exploram para escapar do sistema imunológico — por isso, os inibidores dessa via são uma das bases da imunoterapia oncológica. As demais alternativas apresentam erros conceituais ou de aplicação clínica, como a troca dos fármacos anti-PD-1/PD-L1 por anticorpos anti-EGFR (cetuximabe, panitumumabe) e anti-VEGF (bevacizumabe).

A imunoterapia oncológica busca reativar o sistema imunológico do paciente para que ele reconheça e destrua as células tumorais. Um dos mecanismos centrais é o bloqueio dos chamados checkpoints imunológicos — moléculas que funcionam como "freios" naturais da resposta imune, impedindo que os linfócitos T ataquem tecidos saudáveis. O par PD-1 (receptor presente na superfície dos linfócitos T) e PD-L1 (ligante expresso em células tumorais e em células apresentadoras de antígeno) é o checkpoint mais estudado e alvo de diversos fármacos aprovados. Quando a célula tumoral expressa PD-L1 e este se liga ao PD-1 do linfócito T, ocorre a inibição da ativação e da função efetora do linfócito, permitindo que o tumor "fuja" do sistema imune. Os inibidores de PD-1/PD-L1 (como pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe) bloqueiam essa interação, restaurando a capacidade de ataque dos linfócitos T contra o tumor.

Na prática clínica, a expressão de PD-L1 é avaliada por imuno-histoquímica (IHQ) — técnica que utiliza anticorpos específicos para detectar a proteína na superfície das células tumorais — e não por sequenciamento genético, que analisa o DNA/RNA e não a expressão proteica. Essa distinção é fundamental e frequentemente cobrada em provas de oncologia. Além disso, a imunoterapia raramente é utilizada de forma isolada em tumores recidivados; em muitos cenários, como no carcinoma escamoso de orofaringe, a combinação com quimioterapia (ou com radioterapia, em casos selecionados) é a estratégia estabelecida, dependendo do perfil do paciente e da expressão de PD-L1.

A alternativa E merece atenção especial: a combinação de inibidores de PD-1/PD-L1 com radioterapia é uma área de intensa investigação e já tem indicações aprovadas em alguns contextos (como no carcinoma pulmonar de não pequenas células estágio III, com durvalumabe após quimiorradioterapia), mas a afirmação de que é uma "alternativa estabelecida em pacientes inelegíveis à cisplatina" é uma generalização que não corresponde à prática clínica consolidada — a elegibilidade à cisplatina não é o critério que define essa combinação. A banca explora exatamente essa imprecisão.

Guarde o critério decisivo para esta questão: o que define a alternativa correta é o conceito de checkpoint imunológico e a correta identificação dos fármacos que atuam nessa via — é nesse ponto que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A afirmativa está correta porque define com precisão o papel da via PD-1/PD-L1: trata-se de um checkpoint imunológico, ou seja, um mecanismo fisiológico de regulação da resposta imune. A ligação PD-1/PD-L1 inibe a ativação dos linfócitos T, funcionando como um "freio" que modula a intensidade e a duração da resposta imunológica. Os tumores exploram essa via para evadir-se do sistema imune, e os inibidores dessa interação (anti-PD-1 e anti-PD-L1) são a base de importantes imunoterapias. A palavra-chave é regula — a via não apenas "existe", mas efetivamente controla (negativamente) a resposta imune.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A afirmativa está incorreta porque lista fármacos que não são inibidores de PD-1/PD-L1. Cetuximabe e panitumumabe são anticorpos anti-EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), utilizados em tumores como o carcinoma colorretal e o carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço; bevacizumabe é um anticorpo anti-VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), que inibe a angiogênese tumoral. Os verdadeiros inibidores de PD-1/PD-L1 incluem pembrolizumabe, nivolumabe (anti-PD-1) e atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe (anti-PD-L1). A banca troca os alvos terapêuticos para confundir o candidato.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A afirmativa está incorreta porque a pesquisa da expressão de PD-L1 é realizada rotineiramente por imuno-histoquímica (IHQ), técnica que detecta a proteína na superfície celular por meio de anticorpos específicos. O sequenciamento genético analisa o DNA ou RNA (por exemplo, para identificar mutações ou assinaturas genômicas), mas não avalia diretamente a expressão proteica de PD-L1. A confusão entre "expressão proteica" (avaliada por IHQ) e "alteração genética" (avaliada por sequenciamento) é o erro central desta alternativa.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A afirmativa está incorreta porque a imunoterapia no carcinoma escamoso de orofaringe recidivado não deve ser utilizada "sempre de forma isolada". Na prática, a combinação de imunoterapia com quimioterapia (por exemplo, pembrolizumabe + platina + 5-FU) é uma opção estabelecida em primeira linha para pacientes com doença metastática ou recidivada, especialmente quando há expressão de PD-L1 (CPS ≥ 1). A imunoterapia isolada é uma alternativa em casos selecionados (por exemplo, quando a quimioterapia é contraindicada), mas a palavra "sempre" torna a afirmação falsa — é uma generalização indevida.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A afirmativa está incorreta porque, embora a combinação de inibidores de PD-1/PD-L1 com radioterapia seja uma área promissora e já tenha indicações aprovadas em alguns contextos (como no carcinoma pulmonar estágio III, com durvalumabe após quimiorradioterapia), a afirmação de que é uma "alternativa estabelecida em pacientes inelegíveis à cisplatina" é imprecisa. A elegibilidade à cisplatina não é o critério que define essa combinação; a decisão depende de múltiplos fatores, incluindo o tipo de tumor, o estágio, o status de PD-L1 e o estado geral do paciente. A banca apresenta uma meia-verdade que parece plausível, mas não corresponde a uma indicação consolidada.

Gabarito: letra A