A ocorrência de tromboembolismo pulmonar e trombose venosa profunda em paciente jovem, sem fatores de risco conhecidos, com história familiar positiva de trombose idiopática e em sítios incomuns, apresentando necrose cutânea após o uso de warfarina.
No cenário de investigação de trombofilias, assinale a opção que indica o diagnóstico para o caso acima.
AHomozigose para Fator V de Leiden.
BDeficiência de Proteína S, forma autossômica dominante.
CDeficiência de Proteína C, forma autossômica dominante.
DPolimorfismo PAI-1 em homozigose.
EDupla heterozigose, para Fator V de Leiden e Protombina G20210A.
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GabaritoC — Deficiência de Proteína C, forma autossômica dominante.
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Trombofilia hereditária: deficiência de proteína C e necrose cutânea por warfarina
Gabarito: letra C. O quadro descrito — paciente jovem, trombose em sítios incomuns, história familiar positiva e, sobretudo, necrose cutânea após uso de warfarina — é a apresentação clássica da deficiência de proteína C, de herança autossômica dominante. A necrose cutânea induzida por warfarina ocorre porque a proteína C, por ter meia-vida curta, cai rapidamente quando se inicia o antagonista da vitamina K, criando um estado pró-coagulante transitório — fenômeno típico dessa deficiência, conforme a fisiopatologia descrita na literatura médica.
A investigação de trombofilia em paciente jovem com TEV sem fatores de risco evidentes e com história familiar positiva é uma indicação formal de rastreamento. O diagnóstico diferencial entre as trombofilias hereditárias mais comuns — Fator V de Leiden, mutação da protrombina G20210A, deficiências de proteína C, proteína S e antitrombina — depende de características clínicas específicas. A necrose cutânea por warfarina é o marcador que praticamente fecha o diagnóstico para deficiência de proteína C (ou, menos comumente, proteína S), pois ambas são proteínas anticoagulantes dependentes de vitamina K.
O mecanismo é elegante e vale ser compreendido: a warfarina inibe a síntese das proteínas dependentes de vitamina K — entre elas, a proteína C e os fatores pró-coagulantes II, IX e X. Como a proteína C tem meia-vida curta (cerca de 6-8 horas), seus níveis caem rapidamente após o início da warfarina, antes que os fatores pró-coagulantes (meia-vida mais longa) diminuam. Esse desequilíbrio transitório gera um estado hipercoagulável que, em pacientes com deficiência hereditária de proteína C, pode levar à trombose microvascular e à necrose cutânea. Por isso, a recomendação é anticoagular plenamente com heparina antes de iniciar a warfarina.
A deficiência de proteína C é herdada de forma autossômica dominante na forma heterozigota (a mais comum, que se manifesta na vida adulta com trombose venosa), enquanto a forma homozigota é rara e se manifesta no recém-nascido como púrpura fulminante. A deficiência de proteína S, embora também possa causar necrose cutânea por warfarina, é menos frequentemente associada a esse fenômeno e tem apresentação clínica semelhante, mas a questão aponta especificamente para a proteína C como diagnóstico mais característico.
A pegadinha central desta questão é a associação direta entre necrose cutânea por warfarina e deficiência de proteína C. O candidato que conhece as trombofilias, mas não domina essa correlação clínica específica, pode confundir com Fator V de Leiden (a trombofilia mais comum) ou com a dupla heterozigose. No entanto, nenhuma dessas condições causa necrose cutânea por warfarina — esse é o sinal patognomônico que direciona o diagnóstico.
NÃO CAIA NESSA!
A banca explora a associação automática entre trombose venosa em jovem e Fator V de Leiden (a trombofilia mais prevalente). Mas o dado decisivo é a necrose cutânea após warfarina — fenômeno específico da deficiência de proteína C (e, em menor grau, proteína S), não do Fator V de Leiden nem da mutação da protrombina. Guarde: necrose cutânea por warfarina = pensar em deficiência de proteína C.
Trombofilias hereditárias: Fator V de Leiden (Resistência à proteína C ativada, Sem necrose por warfarina); Protrombina G20210A (Sem necrose por warfarina); Deficiência de proteína C (Necrose cutânea por warfarina, Autossômica dominante); Deficiência de proteína S (Necrose cutânea (menos comum), Autossômica dominante); PAI-1 4G/4G (Sem necrose por warfarina)
Alternativa A — ❌ Incorreta
A homozigose para Fator V de Leiden é uma trombofilia de alto risco, associada a trombose venosa recorrente e precoce. Porém, não causa necrose cutânea por warfarina — esse fenômeno é exclusivo das deficiências das proteínas anticoagulantes dependentes de vitamina K (C e S). O Fator V de Leiden confere resistência à proteína C ativada, mas não leva à queda abrupta dos níveis de proteína C ao iniciar a warfarina.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A deficiência de proteína S também é autossômica dominante e pode causar trombose venosa em jovens, além de ter sido implicada na necrose cutânea por warfarina. No entanto, a associação mais clássica e característica com necrose cutânea por warfarina é a deficiência de proteína C. A proteína S atua como cofator da proteína C ativada, e sua deficiência é menos comumente a causa desse fenômeno. A questão pede o diagnóstico mais provável e característico — e a proteína C é a resposta.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A deficiência de proteína C, na forma heterozigota autossômica dominante, é a causa clássica de trombose venosa em pacientes jovens com história familiar positiva. O dado que confirma o diagnóstico é a necrose cutânea induzida por warfarina: ao iniciar o anticoagulante, a proteína C (meia-vida curta) cai antes dos fatores pró-coagulantes, criando estado pró-trombótico que leva à trombose microvascular e necrose da pele. Esse fenômeno é patognomônico da deficiência de proteína C.
Alternativa D — ❌ Incorreta
O polimorfismo PAI-1 em homozigose (4G/4G) está associado a aumento do risco trombótico por inibição da fibrinólise, mas é um fator de risco fraco e não causa necrose cutânea por warfarina. Além disso, não é uma trombofilia clássica investigada rotineiramente no cenário de TEV inexplicado em jovem com história familiar — o rastreamento padrão inclui Fator V de Leiden, protrombina G20210A, proteínas C e S e antitrombina.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A dupla heterozigose para Fator V de Leiden e protrombina G20210A é uma trombofilia combinada de alto risco, associada a trombose venosa precoce e recorrente. Porém, não causa necrose cutânea por warfarina — esse fenômeno é específico das deficiências de proteína C e S. A dupla heterozigose aumenta o risco trombótico, mas não interfere na queda abrupta da proteína C ao iniciar a warfarina.
Gabarito: letra C — deficiência de proteína C, forma autossômica dominante, confirmada pela necrose cutânea após uso de warfarina.