Questão de Medicina — Genética Médica — FGV 2023

Osteogênese imperfeita: defeitos quantitativos × qualitativos do colágeno tipo I

Gabarito: letra B. A variante COL1A1:c.824G>A p.(Gly275Asp) é uma mutação de sentido trocado (missense) que substitui uma glicina por ácido aspártico na tripla hélice do colágeno tipo I, gerando um defeito qualitativo (estrutural) — exatamente o tipo de alteração que, em heterozigose, produz a forma mais grave da osteogênese imperfeita. As demais alternativas representam mutações que levam à perda de função (nonsense, frameshift ou perda do códon de iniciação), caracterizando defeitos quantitativos, associados a fenótipos mais leves.

A osteogênese imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo cuja principal causa são mutações nos genes COL1A1 e COL1A2, que codificam as cadeias do colágeno tipo I — a proteína mais abundante da matriz óssea. O colágeno tipo I é uma molécula trimérica: duas cadeias α1 (codificadas por COL1A1) e uma cadeia α2 (codificada por COL1A2), que se enrolam em uma tripla hélice. A glicina, por ser o menor aminoácido, ocupa posições específicas e críticas em cada volta da hélice (Gly-X-Y); qualquer substituição dessa glicina por um aminoácido maior (como aspartato, arginina ou serina) quebra a estrutura helicoidal e compromete a formação correta da fibra de colágeno.

A distinção central que a questão explora é entre defeitos quantitativos e defeitos qualitativos do colágeno. Defeitos quantitativos ocorrem quando há perda de função de um alelo — por exemplo, mutações nonsense (que geram um códon de parada prematuro), frameshift (que deslocam a matriz de leitura) ou mutações no sítio de início da tradução. Nesses casos, a célula produz cerca de metade da quantidade normal de colágeno, mas o colágeno produzido é estruturalmente normal. Como a outra cópia do gene continua funcionando, o fenótipo tende a ser mais leve (forma tipo I da OI, classicamente). Já os defeitos qualitativos resultam de mutações missense que substituem a glicina na tripla hélice: a proteína mutante é produzida em quantidade normal, mas é estruturalmente anormal e exerce um efeito dominante negativo — ou seja, a cadeia defeituosa se incorpora à molécula de colágeno e a desestabiliza por completo, comprometendo a formação da fibra. Esse efeito dominante negativo explica por que uma única cópia mutada (heterozigose) é suficiente para causar doença grave (formas tipo II, III e IV da OI).

Na prática, a banca apresenta cinco variantes em heterozigose e pede a que causa a forma mais grave. A chave é identificar qual delas é uma mutação missense que afeta uma glicina na tripla hélice do colágeno tipo I. A alternativa B (Gly275Asp) é exatamente isso: a glicina na posição 275 é substituída por ácido aspártico, um aminoácido muito maior e carregado, o que quebra a hélice e gera um colágeno estruturalmente anormal — defeito qualitativo, forma grave. As alternativas A e E são mutações nonsense (Cys1415Ter e Arg1141Ter, respectivamente), que geram códons de parada prematuros e, portanto, defeitos quantitativos (forma leve). A alternativa C é uma deleção de um nucleotídeo (c.879del) que causa frameshift (Phe293fs), também um defeito quantitativo. A alternativa D é uma mutação no códon de iniciação (Met1Ile), que impede o início da tradução, resultando em ausência da proteína — novamente um defeito quantitativo. Todas as alternativas A, C, D e E levam à perda de função de um alelo, produzindo colágeno em quantidade reduzida, mas estruturalmente normal — fenótipo mais leve. Apenas a B produz uma proteína anormal com efeito dominante negativo — fenótipo grave.

A pegadinha da questão está em reconhecer que a gravidade não depende apenas do gene envolvido, mas do tipo de mutação e do mecanismo molecular que ela desencadeia. O candidato pode ser tentado a escolher uma mutação em CRTAP (alternativas C e D), pois esse gene está associado a formas graves de OI (tipo VII, autossômica recessiva), mas a questão pede explicitamente uma variante em heterozigose — e as mutações em CRTAP, quando em heterozigose, não causam doença (são recessivas). Além disso, o candidato pode confundir mutações nonsense e frameshift com defeitos qualitativos, quando na verdade são quantitativos. A distinção entre "quantitativo" e "qualitativo" é o critério decisivo: defeitos quantitativos = perda de função (nonsense, frameshift, perda do códon de início) → forma leve; defeitos qualitativos = mutação missense que afeta a glicina da tripla hélice → forma grave.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A variante COL1A1:4245C>A p.(Cys1415Ter) é uma mutação nonsense: a substituição de uma citosina por adenina cria um códon de parada prematuro (Ter = terminação) na posição 1415. Isso resulta em uma proteína truncada, que é degradada pela célula, levando à perda de função de um alelo. O colágeno produzido pelo alelo normal é estruturalmente íntegro, mas em quantidade reduzida — um defeito quantitativo, associado à forma leve da OI. A banca coloca essa alternativa para testar se o candidato reconhece que mutações nonsense, apesar de parecerem drásticas, causam fenótipos mais brandos por não exercerem efeito dominante negativo.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A variante COL1A1:c.824G>A p.(Gly275Asp) é uma mutação missense que substitui a glicina (Gly) por ácido aspártico (Asp) na posição 275 da cadeia α1 do colágeno tipo I. A glicina é o aminoácido essencial para a formação da tripla hélice, pois é o único pequeno o suficiente para ocupar o centro da hélice. A substituição por um aminoácido maior e carregado quebra a estrutura helicoidal, gerando uma proteína anormal que exerce efeito dominante negativo: a cadeia mutante se incorpora à molécula de colágeno e a desestabiliza, comprometendo a formação da fibra. Esse é um defeito qualitativo, que em heterozigose causa as formas graves da OI (tipos II, III e IV). É exatamente o que o enunciado descreve como "defeitos qualitativos do colágeno se traduzem em formas mais graves".

Alternativa C — ❌ Incorreta

A variante CRTAP:c.879del p.(Phe293fs) é uma deleção de um nucleotídeo que causa frameshift (deslocamento da matriz de leitura), resultando em uma proteína truncada e não funcional. O gene CRTAP codifica uma proteína envolvida na hidroxilação da prolina do colágeno, e mutações bialélicas (em homozigose ou heterozigose composta) causam a OI tipo VII, de herança autossômica recessiva. Em heterozigose, como a questão pede, a variante não causa doença, pois o alelo normal é suficiente para manter a função. Além disso, mesmo que causasse, seria um defeito quantitativo (perda de função), não qualitativo. A alternativa tenta confundir o candidato ao apresentar um gene associado a formas graves, mas ignora o padrão de herança recessiva e o mecanismo de perda de função.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A variante CRTAP:c.3G>A p.(Met1Ile) é uma mutação no códon de iniciação da tradução (ATG → ATA), que substitui a metionina inicial por isoleucina. Isso impede o início da tradução, resultando na ausência completa da proteína CRTAP. Novamente, o gene CRTAP tem herança autossômica recessiva, então uma única cópia mutada em heterozigose não causa doença. E, mesmo em homozigose, o mecanismo seria de perda de função (defeito quantitativo), não qualitativo. A alternativa explora a confusão entre "mutação no início do gene" e "gravidade", quando na verdade a ausência de proteína é um defeito quantitativo, não estrutural.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A variante COL1A1:c.3421C>T p.(Arg1141Ter) é outra mutação nonsense: a substituição de citosina por timina cria um códon de parada prematuro (Ter) na posição 1141. Assim como na alternativa A, isso gera uma proteína truncada que é degradada, levando à perda de função de um alelo e a um defeito quantitativo — forma leve da OI. A banca coloca duas mutações nonsense em COL1A1 (A e E) para reforçar que, apesar de serem mutações "drásticas" (geram proteínas truncadas), o fenótipo é mais brando porque o colágeno produzido pelo alelo normal é estruturalmente íntegro. A gravidade só ocorre quando a proteína mutante é produzida e exerce efeito dominante negativo, como na alternativa B.

A regra de ouro para questões de osteogênese imperfeita: defeito quantitativo = perda de função (nonsense, frameshift, perda do códon de início) = forma leve; defeito qualitativo = mutação missense que afeta a glicina da tripla hélice = forma grave. Guarde essa distinção e identifique o tipo de mutação pela nomenclatura: "Ter" indica códon de parada (nonsense), "fs" indica frameshift, "Met1" indica perda do códon de início, e a substituição de Gly por outro aminoácido indica missense qualitativa.

Gabarito: letra B