Questão de Medicina — Doenças Infecto-Parasitárias — FGV 2023

Resistência antimicrobiana em Enterococcus faecium: ampicilina e vancomicina

Gabarito: letra D. O padrão descrito — resistência de alto nível à ampicilina (CIM = 256) e à vancomicina (CIM = 64), com sensibilidade à teicoplanina (CIM = 1) — é a assinatura clássica do fenótipo VanB em enterococos, no qual a resistência à vancomicina é induzida e a teicoplanina permanece ativa. A resistência à ampicilina nessa espécie decorre, na maioria dos casos, da diminuição de afinidade das proteínas ligadoras de penicilina (PBPs), e não da produção de beta-lactamase. A alternativa D combina exatamente esses dois mecanismos.

O Enterococcus é um coco Gram-positivo que se destaca na prática clínica por sua resistência intrínseca e adquirida a múltiplos antimicrobianos. Para entender a questão, é preciso separar dois mecanismos independentes: o que confere resistência à ampicilina e o que confere resistência à vancomicina. A resistência à ampicilina em enterococos ocorre, em regra, por alteração das proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) — enzimas responsáveis pela síntese da parede celular. A ampicilina se liga a essas proteínas e as inativa; quando a bactéria produz PBPs com baixa afinidade pelo antibiótico, o fármaco não consegue exercer seu efeito. Esse é o mecanismo mais comum em Enterococcus faecium, e a produção de beta-lactamase é rara nessa espécie. Já a resistência à vancomicina é mediada por genes que alteram o precursor do peptideoglicano: em vez de terminar em D-alanina-D-alanina, o precursor passa a terminar em D-alanina-D-lactato (fenótipos VanA e VanB) ou D-alanina-D-serina (fenótipo VanC). A vancomicina se liga ao precursor normal; quando o precursor é modificado, o antibiótico perde o alvo. A diferença entre VanA e VanB está na expressão e na indução: o VanA confere resistência de alto nível tanto à vancomicina quanto à teicoplanina, enquanto o VanB confere resistência de alto nível à vancomicina, mas mantém sensibilidade à teicoplanina. O caso descrito — CIM de vancomicina = 64 (alto nível) e CIM de teicoplanina = 1 (sensível) — é a marca do fenótipo VanB. O gene vanC, por sua vez, é típico de Enterococcus gallinarum e casseliflavus, conferindo resistência de baixo nível à vancomicina, e não se aplica ao E. faecium. A produção de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) é mecanismo de resistência a cefalosporinas em Gram-negativos, não se aplicando à resistência à ampicilina em enterococos. Bombas de efluxo e inativação enzimática por plasmídeo não explicam o padrão descrito. A questão, portanto, testa o conhecimento dos mecanismos de resistência específicos de cada classe de antibiótico e a capacidade de correlacionar o perfil de sensibilidade com o genótipo bacteriano.

Na prática, a identificação do fenótipo VanB tem implicação terapêutica direta: a teicoplanina pode ser uma opção de tratamento, enquanto no fenótipo VanA ela seria ineficaz. A distinção entre VanA e VanB é feita justamente pelo teste de sensibilidade à teicoplanina. O caso clínico apresentado — paciente idoso, pós-operatório de cirurgia de grande porte, com hemocultura positiva — é o cenário clássico de infecção por enterococo resistente à vancomicina (VRE), e a escolha do antibiótico depende do perfil de resistência. A alternativa correta é a que associa a diminuição de afinidade das PBPs (resistência à ampicilina) com a expressão do gene vanB (resistência à vancomicina com sensibilidade à teicoplanina).

Alternativa A — ❌ Incorreta

A inibição da síntese de proteínas ligadoras de penicilina não é um mecanismo de resistência, mas sim o mecanismo de ação da própria ampicilina. A resistência ocorre pela diminuição de afinidade dessas proteínas, não pela inibição de sua síntese. Além disso, a desrepressão do gene vanA conferiria resistência também à teicoplanina, o que contraria o perfil de sensibilidade apresentado (CIM = 1).

Alternativa B — ❌ Incorreta

A produção de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) é mecanismo típico de Gram-negativos, não de enterococos. A resistência à ampicilina em E. faecium é mediada por PBPs de baixa afinidade. A indução de bombas de efluxo não é o mecanismo primário de resistência à vancomicina em enterococos, que é mediado por alteração do precursor do peptideoglicano.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A produção de beta-lactamase de espectro estendido não explica a resistência à ampicilina em enterococos. O gene vanC é típico de E. gallinarum e E. casseliflavus, conferindo resistência de baixo nível à vancomicina, e não se aplica ao E. faecium com CIM de vancomicina = 64 (alto nível).

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A diminuição de afinidade das proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) é o mecanismo mais comum de resistência à ampicilina em Enterococcus faecium. A expressão do gene vanB confere resistência de alto nível à vancomicina, mas mantém sensibilidade à teicoplanina — exatamente o perfil apresentado (CIM vancomicina = 64, CIM teicoplanina = 1). A combinação desses dois mecanismos explica integralmente o padrão de resistência descrito.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A indução de bombas de efluxo não é o mecanismo primário de resistência à vancomicina em enterococos. A inativação enzimática mediada por plasmídeo não explica a resistência à ampicilina nessa espécie, que é mediada por alteração das PBPs. O padrão descrito é explicado por mecanismos genéticos específicos (vanB e PBPs de baixa afinidade), não por efluxo ou inativação enzimática.

Gabarito: letra D — a resistência à ampicilina por diminuição de afinidade das PBPs e a resistência à vancomicina por expressão do gene vanB, com sensibilidade preservada à teicoplanina.