GabaritoC — Deficiência ou ausência da enzima alfa-galactosidase.
Gabarito: letra C. A doença de Fabry é um erro inato do metabolismo (esfingolipidose) de herança ligada ao X, causado pela deficiência ou ausência da enzima lisossômica alfa-galactosidase A (α-GAL-A), decorrente de mutações no gene GLA — exatamente o que a alternativa C afirma. As demais opções descrevem outras doenças genéticas (deficiência de G6PD, síndrome de Alport, doença renal policística autossômica recessiva e doença renal túbulo-intersticial autossômica dominante), que não correspondem à etiologia da doença de Fabry.
A doença de Fabry (DF), também chamada de doença de Anderson-Fabry, é uma doença lisossômica de depósito — um grupo de doenças genéticas em que há acúmulo de substâncias no interior dos lisossomos devido à deficiência de enzimas responsáveis pela sua degradação. No caso específico da DF, a enzima deficiente é a α-galactosidase A, codificada pelo gene GLA localizado no cromossomo X (Xq22.1). Essa deficiência enzimática leva ao acúmulo progressivo de glicoesfingolipídios, principalmente a globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3), em diversos tecidos e órgãos, incluindo células do epitélio renal, endotélio vascular, cardiomiócitos e neurônios do sistema nervoso autônomo.
O acúmulo de GL-3 é responsável pelas manifestações clínicas da doença, que são sistêmicas e progressivas: insuficiência renal, cardiopatia (hipertrofia ventricular, arritmias), doença cerebrovascular (AVC), neuropatia periférica (dor neuropática em extremidades), angioqueratomas (lesões de pele típicas), opacidade corneana (córnea verticillata), perda auditiva, distúrbios gastrointestinais (diarreia, dor abdominal) e alterações oftalmológicas. A doença tem alta penetrância em homens (quase 100% desenvolvem complicações), enquanto nas mulheres a penetrância é intermediária (50-70% apresentam manifestações), devido à herança ligada ao X.
O diagnóstico da DF é feito por uma combinação de critérios clínicos, laboratoriais e moleculares. Em homens, a dosagem da atividade enzimática da α-GAL-A (em plasma ou leucócitos) é um bom indicador — valores ≤5% dos normais confirmam o diagnóstico. Em mulheres, a dosagem enzimática não é confiável (pode estar normal mesmo em portadoras), sendo necessária a análise molecular do gene GLA para identificar mutações patogênicas. O tratamento consiste em terapia de reposição enzimática com agalsidase alfa ou beta, além de medidas de suporte para as complicações.
A banca explora aqui a associação direta entre a doença e sua causa genética/enzimática. É fundamental memorizar que cada doença listada nas alternativas tem uma etiologia específica e distinta: a doença de Fabry está ligada à α-galactosidase A, e não a outras enzimas ou genes. A pegadinha está em confundir a DF com outras doenças genéticas que também afetam múltiplos órgãos, mas por mecanismos completamente diferentes.
A deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) causa a deficiência de G6PD (favismo), uma doença hereditária ligada ao X que predispõe à hemólise aguda após exposição a certos medicamentos, alimentos (fava) ou infecções. Não tem relação com a doença de Fabry, que é causada pela deficiência de α-galactosidase A. A banca troca a enzima deficiente para testar se o candidato conhece a etiologia correta.
A alteração do gene da cadeia 5 do colágeno tipo IV (gene COL4A5) causa a síndrome de Alport, uma doença genética que afeta a membrana basal glomerular, levando a hematúria, proteinúria e insuficiência renal progressiva, frequentemente associada a surdez neurosensorial e alterações oculares. Embora a doença de Fabry também cause doença renal, a etiologia é completamente diferente — não há envolvimento do colágeno tipo IV na DF.
A doença de Fabry é causada pela deficiência ou ausência da enzima alfa-galactosidase A (α-GAL-A), uma enzima lisossômica codificada pelo gene GLA (localizado no cromossomo X). Mutações nesse gene levam à deficiência enzimática, resultando no acúmulo de glicoesfingolipídios (principalmente GL-3) em diversos órgãos. Esta é a definição etiológica clássica e consensual da doença, confirmada pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde.
A variação no gene PKHD1 causa a doença renal policística autossômica recessiva (DRPAR), uma doença genética grave que se manifesta na infância com rins aumentados e císticos, frequentemente associada a fibrose hepática congênita. Não tem relação com a doença de Fabry, que é uma esfingolipidose por deficiência enzimática, e não uma doença cística renal.
A variação no gene MUC1 está associada à doença renal túbulo-intersticial autossômica dominante (ADTKD-MUC1), uma condição genética rara que causa doença renal crônica progressiva, geralmente sem manifestações sistêmicas. Não se relaciona com a doença de Fabry, que apresenta um espectro clínico muito mais amplo devido ao acúmulo de glicoesfingolipídios em múltiplos órgãos.
Gabarito: letra C — a doença de Fabry é causada pela deficiência ou ausência da enzima alfa-galactosidase A.
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