No contexto do tratamento do glioblastoma multiforme, a ocorrência de metilação no gene da O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) pode acarretar
Amelhora do prognóstico, pela maior susceptibilidade à ação da Temozolamida.
Bpiora do prognóstico, em virtude de maior resistência à ação da Temozolamida.
Cpiora do prognóstico, por uma promoção da neoangiogênese.
Dpiora do prognóstico, por induzir radioresistência.
Ea metilação do gene da MGMT não acarreta alterações relativas ao prognóstico do paciente.
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GabaritoA — melhora do prognóstico, pela maior susceptibilidade à ação da Temozolamida.
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Metilação do promotor de MGMT no glioblastoma multiforme
Gabarito: letra A. A metilação do promotor do gene MGMT silencia esse gene de reparo do DNA, tornando as células tumorais mais susceptíveis à ação da Temozolomida, o que se traduz em melhor prognóstico e maior sobrevida. Essa é a base molecular que fundamenta a resposta, conforme o contexto clínico do tratamento do glioblastoma.
O gene MGMT codifica a enzima O-6-metilguanina-DNA metiltransferase, responsável por reparar danos ao DNA causados por agentes alquilantes, como a Temozolomida. Quando o promotor desse gene está metilado, a expressão da enzima é silenciada, impedindo que a célula tumoral repare as lesões induzidas pela quimioterapia. Isso aumenta a eficácia do tratamento, pois a droga consegue exercer seu efeito citotóxico de forma mais efetiva.
Na prática clínica, a avaliação do status de metilação do promotor de MGMT é um marcador preditivo importante. Pacientes com glioblastoma cujo tumor apresenta essa metilação têm melhor resposta à Temozolomida e, consequentemente, maior sobrevida global e livre de progressão. Esse é um dos principais biomarcadores utilizados na neuro-oncologia para orientar o tratamento e estimar o prognóstico.
A distinção crucial aqui é entre o papel do gene MGMT e o de outros marcadores moleculares, como as mutações de IDH1/IDH2. Enquanto a metilação de MGMT está diretamente ligada à quimiossensibilidade, as mutações de IDH estão associadas a um desfecho mais favorável independentemente do tratamento. A banca explora exatamente essa confusão: atribuir à metilação de MGMT efeitos que pertencem a outros mecanismos, como radioresistência ou neoangiogênese.
A pegadinha desta questão está em inverter o efeito da metilação: ela não piora o prognóstico, mas sim o melhora, justamente por aumentar a susceptibilidade à quimioterapia. O candidato que não domina o mecanismo molecular pode facilmente cair na armadilha de associar metilação a resistência, quando na verdade ocorre o oposto.
Metilação do promotor MGMT: Efeito molecular (Silencia gene de reparo, Menos reparo do DNA tumoral); Consequência clínica (Mais sensível à Temozolomida, Melhor prognóstico, Maior sobrevida); Distinções (Mutação IDH1/IDH2 (prognóstico, independente), Neoangiogênese (VEGF, não MGMT))
Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A metilação do promotor de MGMT silencia o gene, reduzindo a capacidade de reparo do DNA tumoral. Isso torna as células mais vulneráveis à ação da Temozolomida, melhorando a resposta ao tratamento e o prognóstico. É exatamente o que o contexto descreve: "A metilação do promotor de MGMT no tecido tumoral silencia esse gene e resulta em melhor sobrevida no glioblastoma."
Alternativa B — ❌ Incorreta
Afirma que a metilação piora o prognóstico por aumentar a resistência à Temozolomida. O erro está na inversão do efeito: a metilação silencia o gene de reparo, tornando o tumor mais sensível, não mais resistente. A resistência ocorre justamente quando o gene MGMT está ativo e funcional, reparando os danos causados pela quimioterapia.
Alternativa C — ❌ Incorreta
Atribui à metilação de MGMT uma promoção da neoangiogênese, o que não corresponde ao mecanismo desse marcador. A neoangiogênese está relacionada a outros fatores, como o VEGF, alvo do bevacizumabe, e não ao status de metilação do gene MGMT. A metilação atua especificamente na via de reparo do DNA, não na formação de novos vasos.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Sugere que a metilação induz radioresistência. Na verdade, a metilação de MGMT está associada a melhor resposta tanto à quimioterapia quanto à radioterapia, pois a incapacidade de reparar danos ao DNA torna as células mais vulneráveis a agentes que causam lesão genética. Não há fundamento para associar esse marcador a radioresistência.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Afirma que a metilação não acarreta alterações prognósticas. Isso contraria a evidência clínica consolidada: a metilação do promotor de MGMT é um dos principais fatores preditivos de melhor resposta à Temozolomida e, portanto, de melhor prognóstico no glioblastoma. É um marcador amplamente utilizado na prática oncológica.