Questão de Medicina — Neurologia — FGV 2023

Doenças de depósito lisossômico

Gabarito: letra B. As mucopolissacaridoses (MPS), as glicoproteinoses e as esfingolipidoses são doenças de depósito lisossômico, pois resultam da deficiência de enzimas que degradam macromoléculas no interior dos lisossomos, levando ao acúmulo desses substratos. O próprio contexto clínico confirma: a MPS I é descrita como "doença lisossômica de caráter progressivo e herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase".

As doenças de depósito lisossômico (DDL) constituem um grupo de mais de 50 doenças genéticas raras, herdadas na maioria das vezes de forma autossômica recessiva, caracterizadas pela deficiência de enzimas hidrolíticas que atuam no lisossomo — a organela responsável pela digestão intracelular de macromoléculas. Quando uma dessas enzimas é deficiente ou ausente, seu substrato (glicosaminoglicanos, glicoproteínas, esfingolipídeos etc.) não é degradado e se acumula progressivamente no interior dos lisossomos, causando disfunção celular e dano multissistêmico. O acúmulo é o mecanismo fisiopatológico central: no caso da MPS I, por exemplo, ocorre "acúmulo de GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina", com comprometimento respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal e cardiovascular.

A classificação das DDL baseia-se no tipo de substrato acumulado. As mucopolissacaridoses acumulam glicosaminoglicanos (GAGs), como sulfato de heparan e dermatan; as glicoproteinoses acumulam glicoproteínas (oligossacarídeos); e as esfingolipidoses acumulam esfingolipídeos (como glicocerebrosídeo na doença de Gaucher e esfingomielina na doença de Niemann-Pick). Todas compartilham o mesmo defeito de base: a deficiência de uma enzima lisossômica específica. O diagnóstico diferencial entre elas e outras doenças de armazenamento é feito por análise de GAGs e oligossacarídeos urinários, como mencionado no contexto.

A distinção crucial que a questão explora é entre o lisossomo e outras organelas/processos celulares. As doenças peroxissomais (alternativa A) decorrem de defeitos na beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa e na biossíntese de plasmalogênios — o exemplo clássico é a adrenoleucodistrofia ligada ao X, citada no contexto como doença genética no diagnóstico diferencial de doenças desmielinizantes. As doenças mitocondriais (alternativa C) resultam de mutações no DNA mitocondrial ou nuclear que afetam a fosforilação oxidativa, como a neuropatia óptica de Leber, também mencionada no contexto. Os defeitos biossintéticos (alternativa D) e os defeitos de receptores (alternativa E) são categorias genéricas que não correspondem à fisiopatologia das DDL — embora existam doenças por defeito de receptor (como a hipercolesterolemia familiar), não é o caso das MPS, glicoproteinoses e esfingolipidoses.

A pegadinha da banca está em associar o sufixo "-ose" e o caráter de acúmulo a outras organelas, especialmente os peroxissomos, que também são organelas de degradação. O candidato que confunde lisossomo com peroxissomo erra a questão. A chave é lembrar que o lisossomo é a organela da digestão intracelular de macromoléculas, e que as doenças de depósito lisossômico são o grupo clássico de doenças por acúmulo de substrato não degradado.

Alternativa A — ❌ Incorreta

As doenças peroxissomais são causadas por defeitos na função dos peroxissomos, organelas responsáveis pela beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa e pela biossíntese de plasmalogênios. O exemplo clássico é a adrenoleucodistrofia ligada ao X, citada no contexto como doença genética no diagnóstico diferencial de doenças desmielinizantes. As MPS, glicoproteinoses e esfingolipidoses não se enquadram aqui, pois o defeito enzimático é lisossômico, não peroxissomal.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

As mucopolissacaridoses, glicoproteinoses e esfingolipidoses são doenças de depósito lisossômico. O contexto confirma: a MPS I é descrita como "doença lisossômica de caráter progressivo e herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase". O mecanismo é o acúmulo de substrato não degradado (GAGs, glicoproteínas, esfingolipídeos) no interior dos lisossomos.

Alternativa C — ❌ Incorreta

As doenças mitocondriais resultam de mutações no DNA mitocondrial ou nuclear que afetam a fosforilação oxidativa, causando déficit energético. O exemplo clássico é a neuropatia óptica de Leber, citada no contexto. Não há relação com acúmulo de macromoléculas no lisossomo.

Alternativa D — ❌ Incorreta

"Defeitos biossintéticos" é uma categoria genérica que se refere a erros na síntese de moléculas, não na degradação. As DDL são doenças de degradação (catabolismo), não de biossíntese (anabolismo). O defeito está na enzima que degrada, não na que sintetiza.

Alternativa E — ❌ Incorreta

"Defeitos de receptores" refere-se a doenças como a hipercolesterolemia familiar, em que há mutação no receptor de LDL. Nas DDL, o defeito é enzimático (na hidrolase lisossômica), não em receptores de membrana.

Gabarito: letra B