Questão de Medicina — Mastologia — FGV 2023

Síndrome de Li-Fraumeni: espectro tumoral associado ao TP53

Gabarito: letra C. A Síndrome de Li-Fraumeni (SLF), causada por mutação germinativa no gene TP53, predispõe a um espectro característico de tumores, sendo os mais clássicos o osteossarcoma, os carcinomas adrenocorticais e os sarcomas de partes moles — exatamente o que a alternativa C descreve. Essa associação é um dos pilares do reconhecimento clínico da síndrome, junto com o câncer de mama precoce, e é o que a questão cobra.

A SLF é uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer, de herança autossômica dominante, causada por mutações no gene TP53, um gene supressor de tumor. O TP53 é conhecido como o "guardião do genoma" porque sua proteína (p53) atua na detecção de danos ao DNA, induzindo reparo, senescência ou apoptose. Quando essa função está comprometida por uma mutação germinativa, as células acumulam erros genéticos com muito mais facilidade, o que explica a agressividade e a precocidade dos tumores — quase metade dos portadores tem o primeiro diagnóstico de câncer antes dos 30 anos.

O espectro tumoral da SLF é amplo, mas alguns tumores são marcadores clássicos da síndrome. Além do câncer de mama (frequentemente bilateral e em idade jovem), os tumores mais característicos são:

• Sarcomas (osteossarcoma, sarcoma de partes moles, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma);

• Carcinomas adrenocorticais (tumor raro, mas fortemente associado à SLF, especialmente em crianças);

• Tumores do sistema nervoso central (gliomas, meduloblastomas, tumores do plexo coroide);

• Leucemias (especialmente leucemia linfoblástica aguda);

• Carcinoma de córtex adrenal;

• Tumores de partes moles e ósseos.

A banca explora exatamente a memorização desse espectro. A alternativa C é a única que traz uma combinação de tumores que são, de fato, componentes clássicos da SLF. As demais alternativas misturam tumores que pertencem a outras síndromes hereditárias ou que não fazem parte do espectro clássico da SLF.

Para fixar, é útil comparar com outras síndromes de predisposição ao câncer, pois a banca frequentemente cobra essas distinções:

A pegadinha da questão está em associar tumores de outras síndromes à SLF. Por exemplo, a alternativa B (carcinoma lobular e câncer gástrico difuso) é típica da síndrome de câncer gástrico difuso hereditário (CDH1), não da SLF. A alternativa A (ovário, próstata e pâncreas) lembra a síndrome de BRCA. A alternativa D (tireoide, endométrio e geniturinário) remete à síndrome de Cowden (PTEN) e à síndrome de Lynch. A alternativa E (intestino, útero e testículo) mistura tumores de várias síndromes, sem correspondência com a SLF.

Guarde o trio clássico da SLF — sarcomas, carcinoma adrenocortical e tumores de SNC — e a associação com o câncer de mama precoce. É esse o critério que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Câncer de ovário, próstata e pâncreas não fazem parte do espectro clássico da SLF. Essa combinação é típica da síndrome hereditária de mama e ovário (BRCA1/BRCA2), onde o risco de câncer de ovário, próstata e pâncreas está aumentado. Na SLF, o espectro é dominado por sarcomas, carcinoma adrenocortical e tumores do SNC, não por esses adenocarcinomas.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Carcinoma lobular de mama e câncer gástrico difuso são os tumores característicos da síndrome hereditária de câncer gástrico difuso, causada por mutações no gene CDH1 (E-caderina). Embora o câncer de mama possa ocorrer na SLF, o carcinoma lobular não é o subtipo mais associado, e o câncer gástrico difuso não faz parte do espectro clássico da SLF. A banca troca a síndrome de CDH1 pela SLF.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Osteossarcoma, carcinomas adrenocorticais e sarcoma de partes moles são, de fato, tumores clássicos da Síndrome de Li-Fraumeni. O osteossarcoma e os sarcomas de partes moles são tumores mesenquimais que compõem o espectro da SLF, e o carcinoma adrenocortical é um tumor raro, mas fortemente associado à mutação do TP53, especialmente em crianças. Essa combinação é a marca registrada da síndrome.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Câncer de tireoide, endométrio e geniturinário não são tumores clássicos da SLF. Essa combinação lembra mais a síndrome de Cowden (PTEN), que cursa com câncer de tireoide, endométrio e mama, ou a síndrome de Lynch, que aumenta o risco de câncer de endométrio e trato urinário. Na SLF, o espectro é diferente, com predomínio de sarcomas e tumores do SNC.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Câncer de intestino, útero e testículo não fazem parte do espectro clássico da SLF. Câncer colorretal e de endométrio são mais associados à síndrome de Lynch, enquanto o câncer de testículo não é um tumor característico de nenhuma das principais síndromes hereditárias de predisposição ao câncer. A SLF tem um espectro bem definido, e essa combinação não corresponde a ele.

Gabarito: letra C