Questão de Medicina — Doenças Reumatológicas e do Sistema Imunológico — FGV 2023

Síndrome de ativação macrofágica (SAM): fisiopatologia, laboratório e tratamento

Gabarito: letra A — sequência V – F – F – V. A SAM é uma complicação grave e potencialmente fatal de doenças autoimunes (como a forma sistêmica da AIJ, LES e doença de Kawasaki), autoinflamatórias e infecções (EBV, tuberculose, Covid-19, leishmaniose); o tratamento da linfohistiocitose hemofagocítica primária NÃO se baseia em corticoide e etoposide como primeira linha (essa combinação é usada na forma secundária/reativa, e mesmo assim com protocolos específicos); o laboratório mostra citopenias, elevação de enzimas hepáticas, mas com ELEVAÇÃO (e não queda) da PCR e da hemossedimentação, além de hipofibrinogenemia e coagulopatia (não hipercoagulabilidade); e as principais citocinas liberadas são IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-gama e TNF-alfa.

A síndrome de ativação macrofágica (SAM) — também chamada de hemofagocitose secundária ou linfohistiocitose hemofagocítica (HLH) adquirida — é uma condição de hiperinflamação sistêmica grave, caracterizada pela ativação descontrolada e persistente de macrófagos e linfócitos T citotóxicos, que passam a fagocitar células sanguíneas (hemofagocitose) e a liberar uma tempestade de citocinas pró-inflamatórias. Essa tempestade de citocinas é o que causa a disfunção orgânica múltipla e a alta mortalidade (6%–8% dos casos, podendo ser maior). A SAM pode ser desencadeada por doenças autoimunes — com destaque para a artrite idiopática juvenil (AIJ) sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e doença de Kawasaki —, por doenças autoinflamatórias e por infecções como EBV, tuberculose, Covid-19 e leishmaniose. O gatilho infeccioso mais clássico é o vírus Epstein-Barr (EBV), mas qualquer estímulo que ative macrófagos e linfócitos de forma exagerada pode precipitar o quadro.

A fisiopatologia da SAM envolve um desequilíbrio entre a resposta imune inata e adaptativa. Em condições normais, os linfócitos T citotóxicos e as células NK eliminam células infectadas e regulam a resposta imune. Na SAM, há uma falha nessa regulação: os linfócitos T e os macrófagos são ativados de forma persistente, levando à produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-gama e TNF-alfa). O IFN-gama, em particular, é um dos principais mediadores, pois ativa macrófagos que passam a fagocitar hemácias, leucócitos e plaquetas — daí a hemofagocitose e as citopenias. Essa tempestade de citocinas também explica as alterações laboratoriais: a ferritina elevada (marcador clássico), o aumento de enzimas hepáticas, a hipertrigliceridemia, a hipofibrinogenemia e o prolongamento dos tempos de coagulação.

O diagnóstico da SAM é essencialmente clínico-laboratorial e baseia-se em critérios como febre persistente, esplenomegalia, citopenias (pancitopenia), hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, elevação de enzimas hepáticas e hemofagocitose na medula óssea. Na AIJ sistêmica, a SAM é uma complicação temida, ocorrendo em cerca de 10% dos casos, e pode ser fatal em 6%–8% dos pacientes. O tratamento da SAM secundária (associada a doenças autoimunes) geralmente envolve altas doses de corticoide, ciclosporina e, em casos refratários, etoposide. Já a linfohistiocitose hemofagocítica primária (genética, familiar) tem tratamento diferente: o etoposide é parte do protocolo HLH-94/2004, mas o tratamento definitivo é o transplante de células-tronco hematopoéticas. A afirmativa II, portanto, está incorreta ao afirmar que os pacientes com a forma primária "respondem bem ao tratamento com corticoide e etoposide" — essa combinação é usada na forma secundária, e mesmo assim com protocolos específicos, não como resposta universal na forma primária.

A pegadinha central desta questão está na afirmativa III: o laboratório da SAM mostra citopenias e elevação de enzimas hepáticas (correto), mas a PCR e a hemossedimentação estão ELEVADAS, não diminuídas. A banca inverteu o achado para confundir o candidato. Além disso, a SAM cursa com hipofibrinogenemia e coagulopatia (prolongamento de TP e TTPa), não com hipercoagulabilidade. A queda da PCR e da hemossedimentação é um achado que pode ocorrer em outras condições, mas na SAM o padrão é de marcadores inflamatórios elevados. A afirmativa IV, por sua vez, está correta ao listar as principais citocinas liberadas na ativação macrofágica: IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-gama e TNF-alfa.

Guarde a fronteira entre o que é verdadeiro e o que é distorcido: a SAM é uma tempestade de citocinas com marcadores inflamatórios ELEVADOS (PCR, VHS, ferritina), citopenias e coagulopatia — não hipercoagulabilidade. É exatamente nessa inversão que a banca constrói a pegadinha da afirmativa III.

Afirmativa 1 — ✅ Verdadeira

A afirmativa está correta. A SAM é uma complicação grave de doenças autoimunes (AIJ sistêmica, LES, doença de Kawasaki), doenças autoinflamatórias e infecções (EBV, tuberculose, Covid-19, leishmaniose). O texto de apoio confirma que a SAM ocorre em cerca de 10% dos casos de AIJ sistêmica e que é uma complicação grave e potencialmente fatal. O EBV é o gatilho infeccioso mais clássico, mas outras infecções também podem desencadear o quadro.

Afirmativa 2 — ❌ Falsa

A afirmativa está incorreta. A linfohistiocitose hemofagocítica primária (genética, familiar) não responde bem ao tratamento com corticoide e etoposide como primeira linha. O tratamento da forma primária envolve protocolos específicos (como o HLH-94/2004, que inclui etoposide, dexametasona e ciclosporina) e, em última instância, o transplante de células-tronco hematopoéticas. A combinação de corticoide e etoposide é mais associada ao tratamento da SAM secundária (reativa), não da forma primária. A banca trocou o tratamento da forma secundária pela primária.

Afirmativa 3 — ❌ Falsa

A afirmativa está incorreta. O laboratório da SAM mostra citopenias e elevação de enzimas hepáticas (correto), mas a PCR e a hemossedimentação estão ELEVADAS, não diminuídas. Além disso, a SAM cursa com hipofibrinogenemia e coagulopatia (prolongamento de TP e TTPa), não com hipercoagulabilidade. A banca inverteu os achados inflamatórios e de coagulação para confundir o candidato. Na SAM, o padrão é de marcadores inflamatórios elevados (PCR, VHS, ferritina) e distúrbio de coagulação com tendência a sangramento, não a trombose.

Afirmativa 4 — ✅ Verdadeira

A afirmativa está correta. As principais citocinas liberadas nos quadros de ativação macrofágica são IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-gama e TNF-alfa. O IFN-gama é um dos principais mediadores, pois ativa macrófagos que passam a fagocitar células sanguíneas. A IL-6 e o TNF-alfa também são citocinas pró-inflamatórias importantes, e a IL-18 está associada à ativação de linfócitos T e macrófagos. Essa lista está correta e é amplamente aceita na literatura.

Conclusão: Corretas: 1 e 4 → portanto a alternativa é a letra A (V – F – F – V).

Gabarito: letra A