Questão de Medicina — Doenças Reumatológicas e do Sistema Imunológico — FGV 2023

Agentes imunobiológicos em doenças reumatológicas: uso na gestação e particularidades

Gabarito: letra C. Os inibidores do TNF podem ser utilizados durante a gestação, particularmente no primeiro e segundo trimestres, pois a transferência placentária de IgG (classe à qual pertencem esses anticorpos) é mínima nesse período e aumenta progressivamente no terceiro trimestre. As demais alternativas contêm erros conceituais importantes sobre segurança na gestação, escolha do agente para uveíte, imunogenicidade e vacinação de recém-nascidos expostos.

Os agentes imunobiológicos revolucionaram o tratamento das doenças reumatológicas, como artrite reumatoide, espondiloartrites e artrite idiopática juvenil (AIJ). Eles atuam bloqueando citocinas pró-inflamatórias específicas, sendo os inibidores do fator de necrose tumoral (anti-TNF) a classe mais utilizada. Fazem parte dessa classe: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe e certolizumabe pegol. O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (parte murina, parte humana), enquanto adalimumabe e golimumabe são totalmente humanos; o certolizumabe é um fragmento Fab humanizado. Essa diferença estrutural influencia diretamente a imunogenicidade, ou seja, a capacidade de induzir anticorpos antidroga.

A questão central envolve o uso desses agentes na gestação. Os anticorpos IgG atravessam a placenta por transporte ativo mediado pelo receptor FcRn, que se expressa nas células do sinciciotrofoblasto. Esse transporte é mínimo no primeiro trimestre e aumenta progressivamente, atingindo níveis maternos no terceiro trimestre. Por isso, a exposição fetal aos anti-TNF é maior no final da gestação. Essa é a base da recomendação de que, quando possível, os anti-TNF sejam suspensos no terceiro trimestre, para reduzir a exposição fetal e o risco de imunossupressão no recém-nascido. O certolizumabe pegol, por ser um fragmento Fab sem a porção Fc, tem transferência placentária mínima durante toda a gestação, sendo uma opção mais segura nesse contexto.

A imunogenicidade é outro ponto crítico. Os anticorpos monoclonais quiméricos, como o infliximabe, são mais imunogênicos que os totalmente humanos, como adalimumabe e etanercepte. A formação de anticorpos antidroga neutralizantes reduz a eficácia do tratamento e aumenta o risco de reações infusionais. O etanercepte, embora seja uma proteína de fusão com receptor de TNF, também pode induzir anticorpos, porém em menor frequência que o infliximabe. A alternativa D inverte essa lógica ao afirmar que a indução de anticorpos é mais comum com infliximabe e etanercepte — o correto seria infliximabe (quimérico) e adalimumabe (humano, mas com alguma imunogenicidade), sendo o etanercepte menos imunogênico.

A vacinação de recém-nascidos expostos a anti-TNF durante a gestação é um tema de segurança vacinal. Como esses agentes podem causar imunossupressão no recém-nascido, especialmente se usados no terceiro trimestre, as vacinas de agentes vivos atenuados, como BCG e rotavírus, são contraindicadas até que a imunidade do lactente seja considerada adequada, geralmente após 6 meses de vida. A alternativa E afirma o contrário, recomendando a vacinação na época habitual, o que é um erro grave de segurança.

A escolha do agente biológico para uveíte também tem particularidades. Na artrite idiopática juvenil (AIJ), a uveíte crônica anterior é uma complicação frequente e grave. O adalimumabe e o infliximabe são eficazes no tratamento da uveíte associada à AIJ, mas o etanercepte não é eficaz para uveíte, sendo inclusive associado a casos de uveíte de novo ou piora. Portanto, a alternativa B, que inclui etanercepte como opção, está incorreta.

A alternativa A afirma que os inibidores do TNF podem ser usados durante toda a gestação por não haver transferência placentária. Isso é duplamente errado: há transferência placentária (progressiva ao longo da gestação) e o uso no terceiro trimestre é desaconselhado, quando possível, justamente por essa transferência aumentada.

Guarde esses quatro pilares — transferência placentária, imunogenicidade, eficácia em uveíte e vacinação de recém-nascidos — pois são exatamente eles que separam as alternativas desta questão.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que os inibidores do TNF podem ser usados durante toda a gestação porque não há transferência placentária. Há transferência placentária de IgG, que aumenta progressivamente, sendo mínima no primeiro trimestre e máxima no terceiro. Por isso, o uso é mais seguro no primeiro e segundo trimestres, e a suspensão no terceiro é recomendada quando possível. A alternativa erra ao negar a transferência e ao liberar o uso em toda a gestação.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Inclui o etanercepte como opção para uveíte em crianças com AIJ. O etanercepte não é eficaz para uveíte, diferentemente do adalimumabe e do infliximabe, que são os agentes anti-TNF de escolha nessa condição. A alternativa erra ao incluir um fármaco sem eficácia comprovada para o tratamento da uveíte.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Afirma que os inibidores do TNF podem ser utilizados durante a gestação, particularmente no primeiro e segundo trimestres. Isso está correto: a transferência placentária de IgG é mínima nesses trimestres, reduzindo a exposição fetal. O risco aumenta no terceiro trimestre, quando a transferência é máxima, razão pela qual se recomenda suspender o anti-TNF nesse período, quando possível. A alternativa espelha corretamente a recomendação de segurança.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a indução de anticorpos neutralizantes antidroga é mais comum com infliximabe e etanercepte. O infliximabe, por ser quimérico, é de fato mais imunogênico, mas o etanercepte é menos imunogênico que os anticorpos monoclonais. A imunogenicidade é maior com anticorpos quiméricos (infliximabe) e menor com proteínas de fusão (etanercepte) e anticorpos totalmente humanos (adalimumabe, golimumabe). A alternativa troca o etanercepte por um agente mais imunogênico, como o adalimumabe.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Recomenda vacinação com BCG e anti-rotavírus na época habitual para recém-nascidos expostos a anti-TNF. Essas são vacinas de agentes vivos atenuados, contraindicadas em imunossuprimidos. O recém-nascido exposto a anti-TNF no terceiro trimestre pode ter imunossupressão, e a vacinação com BCG e rotavírus deve ser adiada até que a imunidade seja considerada adequada, geralmente após 6 meses. A alternativa inverte a recomendação de segurança.

Gabarito: letra C