Questão de Medicina — Endocrinologia — FGV 2024

Síndrome de Cushing: etiologia e diagnóstico diferencial

Gabarito: letra C. Em paciente com Síndrome de Cushing e níveis elevados de cortisol e ACTH, a causa mais provável é o adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença de Cushing), responsável por cerca de 85% dos casos de hipercortisolismo endógeno ACTH-dependente. A presença de ACTH elevado afasta as causas adrenais primárias (adenoma, hiperplasia e carcinoma adrenal), que cursam com ACTH suprimido, e o uso crônico de corticosteroides, que cursa com ACTH baixo.

A Síndrome de Cushing é o conjunto de sinais e sintomas resultantes da exposição crônica a níveis elevados de cortisol, independentemente da causa. O diagnóstico etiológico é um dos passos mais importantes na abordagem, pois o tratamento varia conforme a origem do hipercortisolismo. A paciente do caso apresenta o fenótipo clássico — ganho de peso central, face arredondada (face de lua cheia), fraqueza muscular proximal e estrias violáceas — e os exames mostram cortisol e ACTH elevados. É exatamente essa combinação laboratorial que direciona o raciocínio: o ACTH alto indica que o problema está na hipófise (ou, menos comumente, em fonte ectópica de ACTH), e não na adrenal.

A fisiopatologia da doença de Cushing envolve um adenoma corticotrófico hipofisário que secreta ACTH de forma autônoma e excessiva. Esse ACTH estimula cronicamente o córtex adrenal, levando à hiperplasia bilateral das glândulas suprarrenais e à produção excessiva de cortisol. O excesso de cortisol, por sua vez, suprime o CRH hipotalâmico, mas o adenoma hipofisário não responde adequadamente ao feedback negativo, perpetuando o ciclo. É por isso que, na doença de Cushing, o ACTH está elevado (ou inapropriadamente normal) e o cortisol está alto.

Na prática clínica, o raciocínio diagnóstico segue uma sequência lógica: primeiro confirma-se o hipercortisolismo (com cortisol livre urinário de 24h, cortisol salivar noturno ou teste de supressão com dexametasona); depois, diferencia-se o hipercortisolismo ACTH-dependente do ACTH-independente pela dosagem de ACTH; e, por fim, localiza-se a fonte do ACTH (hipófise vs. ectópica) com ressonância magnética de hipófise e, se necessário, cateterismo dos seios petrosos inferiores. No caso apresentado, o ACTH elevado já nos coloca no grupo ACTH-dependente, e a causa mais prevalente nesse grupo é o adenoma hipofisário.

A distinção central que a questão explora é entre as causas ACTH-dependentes (hipófise e ectópica) e as ACTH-independentes (adrenal). Nas causas adrenais primárias — adenoma, carcinoma ou hiperplasia adrenal —, o excesso de cortisol suprime a secreção de ACTH pela hipófise, resultando em ACTH baixo ou indetectável. Já no uso crônico de corticosteroides exógenos, o ACTH também está suprimido, pois o cortisol exógeno inibe o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Portanto, a presença de ACTH elevado é o dado que praticamente exclui as alternativas A, B, D e E, e aponta diretamente para a hipófise.

A pegadinha da banca está em não considerar o valor do ACTH e escolher uma causa adrenal (como adenoma adrenal) apenas pelo quadro clínico clássico. O candidato que memoriza que a Síndrome de Cushing pode ser causada por adenoma adrenal pode marcar a alternativa A, mas esquece que, nesse caso, o ACTH estaria suprimido. O enunciado fornece o dado crucial — ACTH elevado — justamente para diferenciar a etiologia. Guarde a regra: cortisol alto + ACTH alto = doença de Cushing (hipófise) ou ACTH ectópico; cortisol alto + ACTH baixo = causa adrenal primária ou uso exógeno de corticoides.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O adenoma adrenal é uma causa de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Nesse caso, o tumor adrenal produz cortisol de forma autônoma, e o excesso de cortisol suprime a secreção de ACTH pela hipófise, resultando em ACTH baixo ou indetectável. Como a paciente apresenta ACTH elevado, essa alternativa está descartada. A banca explora a confusão entre as causas adrenais e hipofisárias, mas o dado laboratorial do ACTH é decisivo.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A hiperplasia adrenal também é uma causa ACTH-independente de Síndrome de Cushing. Pode ocorrer de forma primária (hiperplasia adrenal macronodular ou micronodular) ou, mais comumente, como consequência da estimulação crônica por ACTH na doença de Cushing. No entanto, quando a hiperplasia é a causa primária, o ACTH está suprimido. Como o ACTH está elevado no caso, a hiperplasia adrenal primária não é a causa mais provável. A hiperplasia adrenal secundária ao ACTH elevado é uma consequência, não a causa primária.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O adenoma hipofisário secretor de ACTH é a causa mais comum de Síndrome de Cushing endógena, responsável por cerca de 85% dos casos. A paciente apresenta o quadro clínico clássico e, principalmente, ACTH elevado, o que confirma a origem hipofisária. O adenoma corticotrófico secreta ACTH de forma autônoma, estimulando a adrenal a produzir cortisol em excesso. Essa é a doença de Cushing propriamente dita, e o tratamento de escolha é a ressecção cirúrgica do adenoma por via transesfenoidal.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O uso crônico de corticosteroides é a causa mais comum de Síndrome de Cushing na população em geral (iatrogênica), mas cursa com ACTH suprimido. O cortisol exógeno inibe o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, reduzindo a secreção de ACTH. Como a paciente apresenta ACTH elevado, essa alternativa está descartada. Além disso, o enunciado não menciona uso de corticoides, e o quadro é de hipercortisolismo endógeno.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O carcinoma adrenal é uma causa rara de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Produz cortisol de forma autônoma e, frequentemente, também andrógenos, cursando com ACTH suprimido. O carcinoma adrenal costuma se apresentar com tumores grandes, sintomas de virilização e rápido desenvolvimento do quadro. No caso, o ACTH elevado exclui essa possibilidade, e a apresentação clínica não sugere malignidade adrenal.

Gabarito: letra C — o adenoma hipofisário secretor de ACTH é a causa mais provável, pois o ACTH elevado indica hipercortisolismo ACTH-dependente, cuja etiologia mais comum é a doença de Cushing.