Questão de Farmácia — Farmacologia — FGV 2024

VMAT: transporte vesicular de monoaminas e alvos farmacológicos

Gabarito: letra C. A VMAT (transportador vesicular de monoaminas) é a proteína que transporta dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina do citosol para o interior das vesículas sinápticas, sendo o alvo da reserpina e da tetrabenazina. As demais alternativas descrevem outros transportadores: a recaptação de norepinefrina (NET) e de serotonina (SERT) são alvos de cocaína e antidepressivos, e o efluxo de xenobióticos é função da glicoproteína-P (MDR1).

A VMAT (transportador vesicular de monoaminas) é uma proteína transmembrana localizada na membrana das vesículas sinápticas de neurônios monoaminérgicos (dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos e histaminérgicos). Sua função é empacotar as monoaminas recém-sintetizadas ou recaptadas do citosol para o interior das vesículas, onde ficam armazenadas e protegidas da degradação pela MAO (monoamina oxidase) mitocondrial. Esse transporte é dependente de um gradiente de prótons gerado pela H+-ATPase vesicular: a VMAT troca uma monoamina por dois prótons, usando a energia do gradiente eletroquímico para concentrar o neurotransmissor dentro da vesícula.

Existem duas isoformas principais: VMAT1, presente em células cromafins da medula adrenal e neurônios do sistema nervoso periférico, e VMAT2, predominante no sistema nervoso central. A VMAT2 é o alvo farmacológico de dois grupos de fármacos: a reserpina, um alcaloide da Rauwolfia serpentina, que inibe irreversivelmente a VMAT2, esgotando as monoaminas das vesículas e levando à depleção prolongada (usada historicamente como anti-hipertensivo, hoje em desuso); e a tetrabenazina, um inibidor reversível da VMAT2, utilizada no tratamento de discinesias hipercinéticas, como a coreia de Huntington. Ambos os fármacos reduzem a liberação de monoaminas na fenda sináptica, pois sem o armazenamento vesicular, os neurotransmissores são degradados no citosol.

A distinção crucial que a questão explora é entre os transportadores de membrana plasmática (recaptação) e os transportadores vesiculares. Os transportadores de recaptação — NET (transportador de norepinefrina), DAT (transportador de dopamina) e SERT (transportador de serotonina) — estão na membrana pré-sináptica e removem o neurotransmissor da fenda sináptica, encerrando a sinalização. A cocaína bloqueia DAT, NET e SERT; os antidepressivos tricíclicos (como imipramina e amitriptilina) bloqueiam principalmente NET e SERT; e os ISRS (como fluoxetina e sertralina) bloqueiam seletivamente o SERT. Já a VMAT atua em um compartimento intracelular, e sua inibição não aumenta diretamente a concentração sináptica, mas esgota as reservas vesiculares.

Outro transportador frequentemente confundido com a VMAT é a glicoproteína-P (P-gp, produto do gene MDR1), uma bomba de efluxo da superfamília ABC que transporta xenobióticos para fora da célula. A P-gp é expressa em células tumorais, conferindo resistência a múltiplos fármacos antineoplásicos (fenômeno de resistência a múltiplas drogas), e também no intestino, fígado e rins, influenciando a absorção e excreção de fármacos como a digoxina. A inibição da P-gp (por exemplo, por verapamil ou quinidina) aumenta as concentrações plasmáticas de digoxina, podendo causar toxicidade.

A pegadinha da banca está em associar a VMAT a funções de outros transportadores: a alternativa A descreve o NET (alvo de cocaína e tricíclicos), a B descreve a P-gp (efluxo de xenobióticos e resistência a antineoplásicos), a D descreve o SERT (alvo de ISRS e tricíclicos) e a E descreve um transportador de leucotrienos (MRP1, também da família ABC), que confere resistência a antineoplásicos e antifúngicos. A única que descreve corretamente a VMAT é a C.

Guarde a fronteira entre os três tipos de transportadores: recaptação na membrana plasmática (NET, DAT, SERT), efluxo de xenobióticos (P-gp, MRP) e armazenamento vesicular (VMAT). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Descreve a função do transportador de norepinefrina (NET), localizado na membrana pré-sináptica, que faz a recaptação de norepinefrina da fenda sináptica. A cocaína e os antidepressivos tricíclicos inibem o NET, mas não a VMAT. A VMAT não atua na recaptação sináptica, e sim no transporte para dentro das vesículas.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Descreve a glicoproteína-P (P-gp/MDR1), uma bomba de efluxo da família ABC que transporta xenobióticos para fora da célula. Sua expressão aumentada em células tumorais confere resistência a antineoplásicos, e sua inibição aumenta as concentrações de digoxina. Nada disso se aplica à VMAT, que é um transportador vesicular de monoaminas.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve exatamente a função da VMAT: transportar dopamina e norepinefrina (e também serotonina e histamina) do citosol para o interior das vesículas adrenérgicas (e monoaminérgicas em geral) nas terminações nervosas. A reserpina e a tetrabenazina são inibidores da VMAT, sendo a reserpina irreversível e a tetrabenazina reversível. É a única alternativa que associa corretamente a molécula à sua função e aos seus alvos farmacológicos.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Descreve o transportador de serotonina (SERT), localizado na membrana pré-sináptica, que faz a recaptação de serotonina da fenda sináptica. Os ISRS (como fluoxetina) e alguns antidepressivos tricíclicos (como clomipramina) inibem o SERT, mas não a VMAT. A VMAT transporta serotonina para dentro das vesículas, não para dentro da célula a partir da sinapse.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Descreve a função de um transportador de leucotrienos, como o MRP1 (proteína associada à resistência a múltiplas drogas), que exporta leucotrienos e outros conjugados para fora da célula. Sua expressão aumentada confere resistência a antineoplásicos e antifúngicos, mas não tem relação com a VMAT, que é específica para monoaminas.

Gabarito: letra C