Questão de Medicina — Clínica Médica Humana — FGV 2024

Leucemia Mieloide Crônica: a doença do cromossomo Philadelphia

Gabarito: letra A. A descrição do enunciado — proliferação de granulócitos maduros e em amadurecimento, presença do cromossomo Philadelphia (translocação t(9;22)) e fusão dos genes BCR-ABL1 com expressão de tirosinoquinase — é a definição clássica de leucemia mieloide crônica (LMC), uma neoplasia mieloproliferativa crônica. As demais opções são neoplasias hematológicas com outras bases genéticas e celulares.

A leucemia mieloide crônica é uma neoplasia mieloproliferativa crônica (NMP) caracterizada pela expansão clonal de uma célula-tronco hematopoética que adquiriu o cromossomo Philadelphia. Esse cromossomo é o resultado de uma translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, designada t(9;22)(q34;q11). Nessa translocação, o gene ABL1 (do cromossomo 9, região q34) é justaposto ao gene BCR (do cromossomo 22, região q11), formando um gene de fusão BCR-ABL1 oncogênico. O produto desse gene é a proteína BCR-ABL, uma tirosinoquinase citoplasmática constitutivamente ativa, que promove proliferação celular independente de citocinas, resistência à apoptose e transformação leucêmica. Essa é a base molecular da doença e o alvo terapêutico dos inibidores de tirosinoquinase, como o imatinibe.

Na prática clínica, a LMC se apresenta tipicamente com leucocitose acentuada no sangue periférico, com um espectro completo de células granulocíticas em todos os estágios de maturação — desde mieloblastos (geralmente < 5%) até neutrófilos segmentados — além de basofilia, eosinofilia e trombocitose. A medula óssea é densamente hipercelular, com predomínio de células mieloides. A doença tem três fases: crônica, acelerada e blástica. Sem tratamento, evolui inevitavelmente para uma leucemia aguda. O diagnóstico é confirmado pela presença do cromossomo Philadelphia na citogenética ou do rearranjo BCR-ABL1 por biologia molecular (PCR ou FISH).

A distinção fundamental entre a LMC e as outras neoplasias hematológicas listadas está na linhagem celular envolvida e na alteração genética específica. Enquanto a LMC é uma neoplasia mieloproliferativa com proliferação granulocítica e translocação BCR-ABL, o linfoma de Hodgkin e o linfoma não Hodgkin são neoplasias linfoides (células B ou T) com apresentação predominantemente linfonodal, e o mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos (células B maduras) com produção de imunoglobulina monoclonal. A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia de precursores linfoides imaturos, e embora uma variante da LLA (LLA Ph+) também apresente o cromossomo Philadelphia, a descrição do enunciado — proliferação de granulócitos maduros e em amadurecimento — aponta inequivocamente para a LMC, não para a LLA.

A pegadinha que a banca explora aqui é a associação do cromossomo Philadelphia com a LLA Ph+. O candidato que memoriza apenas a translocação t(9;22) pode ser tentado a marcar a leucemia linfoide aguda, mas o enunciado descreve a proliferação de granulócitos (linhagem mieloide), o que é característico da LMC. Além disso, a LLA Ph+ é uma entidade distinta, mais rara, com apresentação clínica de leucemia aguda, não crônica.

Guarde a tríade que define a LMC: (1) proliferação de granulócitos em todos os estágios de maturação, (2) cromossomo Philadelphia t(9;22), e (3) fusão BCR-ABL1 com atividade de tirosinoquinase. É exatamente essa combinação que as alternativas tentam desmontar.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A leucemia mieloide crônica é a neoplasia mieloproliferativa crônica mais comum, caracterizada pela proliferação predominante da linhagem granulocítica, com presença do cromossomo Philadelphia em mais de 95% dos casos. A translocação t(9;22)(q34;q11) gera o gene de fusão BCR-ABL1, cuja proteína é uma tirosinoquinase constitutivamente ativa, central na patogênese. Todos os elementos do enunciado — proliferação de granulócitos maduros e em amadurecimento, cromossomo Philadelphia, fusão BCR-ABL1 e tirosinoquinase — são descritores exatos da LMC.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia linfoide caracterizada pela presença de células de Reed-Sternberg, com apresentação clínica tipicamente linfonodal (linfonodos cervicais, mediastinais). Não há proliferação granulocítica nem cromossomo Philadelphia. A base genética e a linhagem celular são completamente diferentes da LMC.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos (células B maduras) na medula óssea, caracterizada pela produção de imunoglobulina monoclonal, lesões ósseas líticas, hipercalcemia e insuficiência renal. Não há proliferação granulocítica nem translocação BCR-ABL. A linhagem celular envolvida é a plasmocitária, não a mieloide.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O linfoma não Hodgkin é um grupo heterogêneo de neoplasias linfoides (células B, T ou NK) que se apresentam predominantemente como massas linfonodais ou extranodais. Não há proliferação granulocítica no sangue periférico nem cromossomo Philadelphia como alteração característica. A linhagem celular é linfoide, não mieloide.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia de precursores linfoides imaturos (linfoblastos), com apresentação aguda e rápida progressão. Embora exista a variante LLA Ph+ que apresenta o cromossomo Philadelphia, o enunciado descreve proliferação de granulócitos maduros e em amadurecimento — característica da LMC, não da LLA. A LLA é uma leucemia aguda de linhagem linfoide, enquanto a LMC é uma leucemia crônica de linhagem mieloide.

Gabarito: letra A