Questão de Medicina — Hematologia — FGV 2024

Tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Gabarito: letra C. O ibrutinibe, um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK), é indicado no tratamento da LLC em pacientes com deleção do cromossomo 17p, uma alteração citogenética de alto risco associada a pior prognóstico e resistência à quimioimunoterapia convencional. As demais alternativas apresentam condutas incorretas: pacientes assintomáticos de baixo risco não devem ser tratados de imediato (observação vigilante é a conduta), hidroxiureia não é a droga de escolha para linfadenopatia generalizada com perda de peso, e fludarabina não é indicada para idosos como alternativa aos inibidores de BTK.

A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação clonal de linfócitos B maduros, tipicamente com imunofenótipo CD5+, CD23+, e baixa expressão de imunoglobulinas de superfície. É a leucemia mais comum em adultos no Ocidente, com idade mediana ao diagnóstico ao redor dos 70 anos. O curso clínico é extremamente heterogêneo: alguns pacientes permanecem assintomáticos por anos, enquanto outros apresentam doença agressiva com rápida progressão. Essa heterogeneidade é o que fundamenta a abordagem terapêutica individualizada, baseada em estadiamento clínico, sintomas, comorbidades e alterações citogenéticas/moleculares.

O estadiamento mais utilizado é o sistema de Rai, que classifica a doença em estágios de 0 a IV com base em linfocitose, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e citopenias. O estadiamento modificado de Rai agrupa os pacientes em três categorias de risco: baixo risco (linfocitose isolada), risco intermediário (linfadenopatia, esplenomegalia ou hepatomegalia) e alto risco (anemia e/ou trombocitopenia). A decisão de tratar não se baseia apenas no estadiamento, mas também na presença de sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso >10% em 6 meses), fadiga intensa, citopenias progressivas, esplenomegalia maciça ou sintomática, linfonodos volumosos ou crescimento rápido, e tempo de duplicação linfocitária curto (<6 meses).

Para pacientes assintomáticos, independentemente do estadiamento, a conduta padrão é a observação vigilante (watch and wait), pois estudos demonstraram que o tratamento precoce não confere benefício de sobrevida global. A alternativa A erra ao afirmar que pacientes assintomáticos de baixo risco devem ser tratados com clorambucil — isso contraria a recomendação de não tratar assintomáticos e também o uso de um agente alquilante que, embora historicamente utilizado, foi substituído por terapias mais eficazes.

A hidroxiureia é um agente citorredutor utilizado principalmente em neoplasias mieloproliferativas, como a policitemia vera e a trombocitemia essencial, e na leucemia mieloide crônica (LMC) para controle leucocitário temporário. Na LLC, não é a droga de escolha para linfadenopatia generalizada com perda de peso — essa situação indica doença sintomática e progressiva, que deve ser tratada com esquemas direcionados à LLC, como inibidores de BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe), inibidores de BCL-2 (venetoclax) ou combinações com anti-CD20 (obinutuzumabe, rituximabe).

A deleção do cromossomo 17p (del(17p)) ou mutação do TP53 confere pior prognóstico e resistência à quimioimunoterapia com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR). Nesses pacientes, os inibidores de BTK, como o ibrutinibe, são a terapia de escolha, pois atuam independentemente da via do TP53 e demonstram respostas duradouras. A alternativa C está correta ao afirmar que o ibrutinibe está indicado em pacientes com deleção do cromossomo 17.

A fludarabina é um análogo de purina utilizado em esquemas de quimioimunoterapia para LLC, mas não é indicada como alternativa aos inibidores de BTK em pacientes idosos. Na verdade, para pacientes idosos ou com comorbidades, os inibidores de BTK são preferidos justamente por serem menos mielotóxicos e mais eficazes que a fludarabina. A alternativa D inverte essa lógica, sugerindo que a fludarabina seria uma opção para idosos em vez dos inibidores de BTK.

A pegadinha central desta questão é a confusão entre as diferentes drogas e suas indicações específicas na LLC. O candidato precisa conhecer o papel de cada agente: clorambucil (agente alquilante, historicamente usado, hoje reservado para casos selecionados), hidroxiureia (citorredutor, não é específico para LLC), ibrutinibe (inibidor de BTK, indicado em alto risco, incluindo del(17p)), e fludarabina (análogo de purina, usado em quimioimunoterapia, mas não como alternativa para idosos).

Alternativa A — ❌ Incorreta

Pacientes assintomáticos de baixo risco, segundo o estadiamento modificado de Rai, não devem ser tratados com clorambucil. A conduta correta é a observação vigilante, pois o tratamento precoce não melhora a sobrevida. Além disso, o clorambucil, um agente alquilante, foi historicamente usado, mas hoje é reservado para casos selecionados, como pacientes idosos frágeis com doença sintomática, e não para assintomáticos.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A hidroxiureia não é a droga de escolha para linfadenopatia generalizada e perda de peso (>10%) na LLC. Essa apresentação indica doença sintomática e progressiva, que deve ser tratada com terapias direcionadas à LLC, como inibidores de BTK (ibrutinibe), inibidores de BCL-2 (venetoclax) ou combinações com anti-CD20. A hidroxiureia é um citorredutor usado em neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia essencial) e na LMC para controle leucocitário temporário, não sendo específica para LLC.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O ibrutinibe, um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK), é indicado no tratamento da LLC em pacientes com deleção do cromossomo 17p (del(17p)) ou mutação do TP53. Essas alterações conferem alto risco e resistência à quimioimunoterapia convencional, e os inibidores de BTK demonstram eficácia e durabilidade de resposta nesse cenário, sendo a terapia de escolha.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A fludarabina não é indicada para o tratamento de pacientes idosos como alternativa aos inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK). Na verdade, para pacientes idosos ou com comorbidades, os inibidores de BTK são preferidos por serem menos mielotóxicos e mais eficazes que a fludarabina. A fludarabina é um análogo de purina usado em esquemas de quimioimunoterapia (como FCR), mas não como alternativa aos inibidores de BTK nessa população.

Gabarito: letra C