Questão de Medicina — Doenças Infecto-Parasitárias — FGV 2024

Febre de origem indeterminada (FOI) e prova terapêutica

Gabarito: letra B. Diante de uma paciente com febre há 8 semanas (febre de origem indeterminada clássica), investigação extensa inconclusiva, granulomas hepáticos sem microrganismos identificados e deterioração clínica progressiva, a conduta preconizada é a prova terapêutica empírica com drogas tuberculostáticas — a tuberculose é uma das causas mais comuns de FOI e de hepatite granulomatosa, e a resposta ao tratamento é um critério diagnóstico aceito nesse cenário. As demais alternativas (PET-CT, glicocorticoides/AINEs, antagonistas de IL-1) não são a conduta de primeira linha nesse contexto.

A febre de origem indeterminada (FOI) é definida como febre documentada > 38,3°C em várias ocasiões, por mais de 3 semanas, sem diagnóstico após investigação inicial adequada. A paciente do caso preenche esses critérios: febre intermitente noturna de 38,0–38,5°C há 8 semanas, com investigação ambulatorial e hospitalar extensa (hemogramas, bioquímicas, PCR, VHS, culturas, sorologias, provas reumáticas, radiografias, ultrassonografias, tomografias e ecocardiografias) sem etiologia definida.

As causas de FOI clássica se dividem em três grandes grupos: infecções (25–50% dos casos), neoplasias malignas e doenças inflamatórias não infecciosas (autoimunes, vasculites, granulomatosas). Entre as infecções, destacam-se abscessos, endocardite, tuberculose, infecções do trato urinário complicadas e doenças das vias biliares. A tuberculose, em particular, é uma causa clássica de FOI e de hepatite granulomatosa — e é exatamente o que a biópsia hepática sugere neste caso: granulomas sem microrganismos identificados.

A presença de granulomas hepáticos é um achado histopatológico inespecífico, mas com um espectro diagnóstico bem definido. As causas mais comuns de hepatite granulomatosa incluem: tuberculose (a mais frequente em países em desenvolvimento), sarcoidose, infecções fúngicas (histoplasmose, coccidioidomicose), brucelose, doença de Crohn, reação a fármacos e linfoma. Quando os granulomas são encontrados em um paciente com FOI e não se identifica microrganismo na biópsia, a tuberculose miliar ou extrapulmonar (hepática) é uma hipótese muito forte — mesmo com radiografia de tórax normal, pois a tuberculose miliar pode não produzir alterações radiológicas evidentes em fases iniciais.

A prova terapêutica (ou teste terapêutico) é um procedimento diagnóstico legítimo em situações específicas: quando há forte suspeita clínica de uma doença tratável, a investigação diagnóstica foi exaustiva e inconclusiva, e o paciente está deteriorando. No caso da tuberculose, a prova terapêutica com drogas tuberculostáticas (esquema RIPE — rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol) é aceita quando: (1) há evidência clínica e/ou histopatológica compatível (granulomas), (2) não foi possível confirmar o diagnóstico microbiológico, e (3) o paciente está grave ou piorando. A resposta clínica ao tratamento (desaparecimento da febre em 2–3 semanas) confirma retrospectivamente o diagnóstico. Essa conduta é especialmente indicada em países com alta prevalência de tuberculose, como o Brasil.

A alternativa A (PET-CT) é uma ferramenta diagnóstica útil na FOI, mas não é a conduta imediata quando já há um achado histopatológico (granulomas) que aponta fortemente para uma doença tratável — e a paciente está em mal estado geral, emagrecida e com sintomas depressivos, o que torna a espera por mais exames menos adequada. A alternativa C (glicocorticoides e AINEs) seria apropriada se houvesse suspeita de doença inflamatória não infecciosa (sarcoidose, vasculite), mas é contraindicada antes de afastar tuberculose, pois pode causar disseminação da infecção. A alternativa D (antagonistas de IL-1) é uma terapia alvo para doenças autoinflamatórias específicas (como doença de Still do adulto), mas não é a conduta de primeira linha para FOI com granulomas hepáticos sem diagnóstico definido.

A relação médico-paciente desgastada e os sintomas depressivos são consequências do quadro arrastado, mas não mudam a conduta diagnóstica/terapêutica — reforçam a necessidade de uma decisão firme e baseada na melhor hipótese clínica. O princípio é: quando a investigação é exaustiva, há um achado histopatológico que aponta para uma doença tratável e o paciente está deteriorando, a prova terapêutica é a conduta mais racional.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) é um exame útil na FOI para identificar focos inflamatórios, infecciosos ou neoplásicos ocultos. Porém, neste caso, a investigação já foi extensa (TC de tórax e abdome, ecocardiografias, biópsia hepática) e encontrou um achado histopatológico — granulomas — que aponta fortemente para uma doença tratável (tuberculose). Continuar investigando com PET-CT atrasaria a instituição de tratamento em uma paciente com mal estado geral e deterioração clínica. O PET-CT poderia ser considerado se não houvesse hipótese definida, mas aqui há uma hipótese forte que justifica prova terapêutica.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A prova terapêutica com drogas tuberculostáticas é a conduta preconizada. A paciente tem FOI clássica (febre > 38,3°C por mais de 3 semanas, investigação extensa inconclusiva), granulomas hepáticos sem microrganismos (achado típico de tuberculose hepática/miliar), e está em deterioração clínica (mal estado geral, emagrecimento). A tuberculose é uma das causas mais comuns de FOI e de hepatite granulomatosa, e a resposta ao tratamento antituberculose (desaparecimento da febre em 2–3 semanas) é um critério diagnóstico aceito. A prova terapêutica é indicada quando: (1) há forte suspeita clínica, (2) a investigação foi exaustiva, (3) o paciente está grave ou piorando, e (4) não foi possível confirmação microbiológica.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Administrar glicocorticoides e anti-inflamatórios não hormonais seria um erro grave neste contexto. Embora os granulomas possam ocorrer em doenças inflamatórias não infecciosas (sarcoidose, vasculites), a tuberculose é a causa mais provável e mais perigosa. O uso de corticoide em paciente com tuberculose ativa não tratada pode causar disseminação miliar e piora dramática do quadro. A regra é: antes de iniciar imunossupressão em paciente com granulomas e FOI, é obrigatório afastar tuberculose — e, na dúvida, tratar empiricamente. A prova terapêutica com tuberculostáticos precede qualquer consideração sobre terapia anti-inflamatória.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Os antagonistas de receptores de IL-1 (como anakinra) são usados em doenças autoinflamatórias específicas, como a doença de Still do adulto, que pode cursar com febre, artrite e rash. Porém, não é a conduta de primeira linha para FOI com granulomas hepáticos. Além disso, a doença de Still raramente causa granulomas hepáticos — o achado de granulomas aponta mais para infecção (tuberculose) ou sarcoidose. Iniciar terapia biológica sem diagnóstico definido, em paciente com possível tuberculose, também é arriscado (risco de reativação). A prova terapêutica com tuberculostáticos é mais racional e segura.

Gabarito: letra B — a conduta preconizada é a prova terapêutica empírica com drogas tuberculostáticas, diante de FOI com granulomas hepáticos e deterioração clínica.