Questão de Medicina — Neurologia — FGV 2024

Doenças lisossômicas de depósito: Salla, mucopolissacaridose e aspartilglicosaminúria

Gabarito: letra D. A doença de Salla, a mucopolissacaridose e a aspartilglicosaminúria são todas lisossomopatias — doenças de depósito lisossômico causadas por deficiência de enzimas lisossômicas específicas, que levam ao acúmulo de substratos não degradados (glicoasparaginas, glicosaminoglicanos, ácido siálico livre) dentro dos lisossomos. A alternativa correta é a D, pois o enunciado descreve exatamente o mecanismo fisiopatológico comum a essas três condições: acúmulo e depósito de substâncias em vários tecidos, inclusive no sistema nervoso central.

As doenças de depósito lisossômico (DDL) constituem um grupo de aproximadamente 50 doenças hereditárias, cada uma resultante da deficiência de uma enzima lisossômica específica ou de uma proteína acessória envolvida na degradação de macromoléculas. O lisossomo é a organela responsável pela digestão intracelular de proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos. Quando uma enzima está ausente ou deficiente, o substrato que ela degradaria acumula-se progressivamente, causando disfunção celular e dano tecidual. O acúmulo ocorre principalmente em células do sistema fagocítico-mononuclear, mas também em neurônios, hepatócitos, células musculares e outros tecidos, dependendo do tipo de substrato acumulado.

A doença de Salla é uma forma de sialidose (deficiência de sialina), caracterizada pelo acúmulo de ácido siálico livre nos lisossomos. É uma doença autossômica recessiva, rara na população geral, mas com alta prevalência no norte da Finlândia (1 em 100 pessoas), devido a um efeito fundador. A mucopolissacaridose (MPS) é um grupo de doenças causadas pela deficiência de enzimas que degradam glicosaminoglicanos (mucopolissacarídeos), como dermatan sulfato, heparan sulfato e queratan sulfato. A aspartilglicosaminúria é causada pela deficiência da enzima aspartilglicosaminidase, que degrada glicoasparaginas, principalmente a aspartilglicosamina, levando ao seu acúmulo em vários tecidos, incluindo o sistema nervoso central.

O que une essas três condições é exatamente o mecanismo fisiopatológico: todas são erros inatos do metabolismo que afetam a função lisossômica, resultando em acúmulo de substratos não degradados. Por isso, são classificadas como lisossomopatias ou doenças de depósito lisossômico. A banca explora a confusão entre as diferentes categorias de doenças metabólicas hereditárias: doenças mitocondriais (causadas por mutações no DNA mitocondrial ou nuclear que afetam a fosforilação oxidativa), peroxissomopatias (deficiências de enzimas peroxissomais, como na adrenoleucodistrofia e na síndrome de Zellweger) e doenças de defeitos biossintéticos (que afetam a síntese de moléculas, como na deficiência de síntese de colesterol).

A distinção crucial é a organela afetada: lisossomo (degradação), mitocôndria (produção de energia), peroxissomo (oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa e síntese de plasmalogênios). As lisossomopatias são as mais comuns entre as doenças metabólicas hereditárias e caracterizam-se pelo acúmulo de material não degradado, enquanto as peroxissomopatias caracterizam-se por defeitos na β-oxidação peroxissomal e na biogênese peroxissomal. As doenças mitocondriais afetam a cadeia respiratória e a produção de ATP, manifestando-se com miopatia, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC.

A pegadinha desta questão está em reconhecer que a aspartilglicosaminúria, apesar de ser uma doença rara e pouco conhecida, segue o mesmo padrão fisiopatológico das outras duas: acúmulo de substrato por deficiência enzimática lisossômica. O candidato que não conhece a aspartilglicosaminúria pode ser tentado a classificá-la como uma doença de defeito biossintético, mas o enunciado já fornece a pista: "acúmulo e depósito de glicoasparaginas". Acúmulo e depósito são as palavras-chave que apontam para uma doença de depósito lisossômico.

Alternativa A — ❌ Incorreta

As doenças de defeitos biossintéticos são aquelas em que há falha na síntese de uma molécula essencial, como na deficiência de síntese de colesterol ou na deficiência de síntese de ácidos graxos. Na doença de Salla, na mucopolissacaridose e na aspartilglicosaminúria, o problema não é a síntese, mas a degradação de moléculas que já foram produzidas. O substrato é produzido normalmente, mas não é degradado por falta da enzima lisossômica, acumulando-se nos tecidos. Portanto, não são defeitos biossintéticos, mas sim defeitos de degradação.

Alternativa B — ❌ Incorreta

As doenças mitocondriais são causadas por mutações no DNA mitocondrial ou nuclear que afetam a fosforilação oxidativa e a produção de ATP. Exemplos clássicos incluem a oftalmoplegia externa progressiva, a síndrome de MELAS e a síndrome de Leigh. As doenças descritas no enunciado não afetam a mitocôndria, mas sim o lisossomo. A confusão pode ocorrer porque algumas doenças mitocondriais também causam acúmulo de metabólitos, mas o mecanismo é completamente diferente: na mitocôndria, o defeito está na cadeia respiratória, não na degradação de macromoléculas.

Alternativa C — ❌ Incorreta

As peroxissomopatias são doenças causadas por defeitos na função peroxissomal, como a adrenoleucodistrofia ligada ao X (acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa) e a síndrome de Zellweger (defeito na biogênese peroxissomal). O peroxissomo é responsável pela β-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa e pela síntese de plasmalogênios. As doenças do enunciado não afetam o peroxissomo, mas sim o lisossomo. A distinção é importante: peroxissomopatias afetam a oxidação de lipídios específicos, enquanto lisossomopatias afetam a degradação de macromoléculas em geral.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

As lisossomopatias são doenças de depósito lisossômico causadas pela deficiência de enzimas lisossômicas, levando ao acúmulo de substratos não degradados. A doença de Salla (acúmulo de ácido siálico livre), a mucopolissacaridose (acúmulo de glicosaminoglicanos) e a aspartilglicosaminúria (acúmulo de glicoasparaginas) são exemplos clássicos. O enunciado descreve exatamente esse mecanismo: "acúmulo e depósito de glicoasparaginas, principalmente a aspartilglicosamina, em vários tecidos, inclusive no sistema nervoso central". Portanto, a alternativa D é a correta.

Gabarito: letra D