Questão de Medicina — Doenças Reumatológicas e do Sistema Imunológico — FGV 2025

Vasculite crioglobulinêmica associada à hepatite C: diagnóstico e tratamento

Gabarito: letra B. O quadro clínico-laboratorial — púrpura palpável, artralgia, fenômeno de Raynaud, glomerulonefrite (proteinúria e hematúria), complemento C4 reduzido, FAN não reagente e sorologia reagente para hepatite C — é clássico de vasculite crioglobulinêmica mista, uma vasculite de pequenos vasos mediada por imunocomplexos. O tratamento principal é antiviral com antivirais de ação direta (DAAs), e o rituximabe pode ser associado em casos graves. A alternativa B espelha exatamente essa conduta.

A vasculite crioglobulinêmica é uma vasculite sistêmica que afeta predominantemente pequenos vasos (capilares, vênulas e arteríolas), causada pela deposição de crioglobulinas — imunoglobulinas que precipitam a temperaturas abaixo de 37°C e se dissolvem com o reaquecimento. No contexto da infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV), o antígeno viral estimula a produção de crioglobulinas mistas (tipo II e III), que formam imunocomplexos que se depositam na parede dos vasos, ativando o complemento e desencadeando a inflamação vascular. Por isso, o C4 (via clássica do complemento) costuma estar reduzido, enquanto o C3 pode estar normal ou discretamente baixo.

O quadro clínico é polimórfico e inclui a tríade clássica: púrpura palpável (lesões elevadas, não empalidecem à digitopressão, predominando em membros inferiores), artralgia/artrite (geralmente simétrica, poupando grandes articulações) e glomerulonefrite (proteinúria, hematúria, hipertensão e insuficiência renal). O fenômeno de Raynaud também é frequente. A paciente do caso apresenta todos esses elementos, além do antecedente de transfusão sanguínea — via clássica de transmissão do HCV antes da triagem obrigatória nos bancos de sangue.

O diagnóstico é essencialmente clínico-laboratorial, podendo ser confirmado pela dosagem de crioglobulinas (que deve ser feita com coleta e transporte a 37°C) e pela biópsia (pele ou rim) que evidencia vasculite leucocitoclástica com depósito de imunocomplexos. A biópsia, no entanto, não é obrigatória para o diagnóstico, e o achado de granulomas necrosantes com células gigantes é típico de outra vasculite — a granulomatose com poliangiite (GPA), associada a ANCA.

O tratamento mudou radicalmente na última década. Antes, a base era imunossupressão (corticoides, ciclofosfamida) e interferon. Hoje, com os antivirais de ação direta (DAAs), a erradicação do HCV é alcançada em mais de 95% dos casos, levando à remissão da vasculite na maioria dos pacientes. O rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) é a principal opção imunossupressora adjuvante, especialmente em casos graves (glomerulonefrite rapidamente progressiva, neuropatia grave, úlceras cutâneas extensas), sendo preferível à ciclofosfamida por melhor perfil de segurança. A alternativa B captura essa abordagem moderna.

A pegadinha central desta questão é a troca do mecanismo fisiopatológico: a banca oferece a alternativa A com "vasculite mediada por ANCA" e tratamento com corticoide e ciclofosfamida, que é o esquema das vasculites associadas a ANCA (GPA, poliangiite microscópica, granulomatose eosinofílica com poliangiite). No caso, porém, a presença de hepatite C, C4 baixo e FAN negativo aponta inequivocamente para a vasculite crioglobulinêmica, que é mediada por imunocomplexos e não por ANCA. Guarde essa distinção: vasculites por imunocomplexos (crioglobulinemia, Henoch-Schönlein, lúpus) × vasculites ANCA-associadas (GPA, MPA, EGPA) — é nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma tratar-se de vasculite necrosante mediada por ANCA, com tratamento inicial com corticoide e ciclofosfamida. O erro é duplo: (1) o mecanismo é de imunocomplexos, não ANCA — a paciente tem hepatite C, C4 reduzido e FAN negativo, padrão típico de crioglobulinemia; (2) o tratamento de primeira linha da vasculite crioglobulinêmica associada ao HCV é antiviral com DAAs, não imunossupressão com ciclofosfamida. A ciclofosfamida é reservada para casos refratários ou graves, e mesmo assim o rituximabe é preferido. A alternativa confunde o manejo das vasculites ANCA-associadas com o da crioglobulinemia.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O quadro é de vasculite mediada por imunocomplexos — especificamente vasculite crioglobulinêmica associada à hepatite C. O tratamento principal é antiviral com DAAs, que erradica o HCV e leva à remissão da vasculite na maioria dos casos. Em casos graves (glomerulonefrite rapidamente progressiva, neuropatia grave, úlceras extensas), pode-se associar rituximabe, que depleta os linfócitos B produtores de crioglobulinas. A alternativa está correta em todos os seus termos.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que o diagnóstico de certeza depende de biópsia de pele mostrando granulomas necrosantes com células gigantes. Esse achado histopatológico é típico da granulomatose com poliangiite (GPA), uma vasculite ANCA-associada — não da vasculite crioglobulinêmica. Na crioglobulinemia, a biópsia de pele mostra vasculite leucocitoclástica (infiltrado neutrofílico com fragmentação nuclear — cariorrexe — ao redor dos vasos), com depósito de imunocomplexos. Além disso, o diagnóstico de certeza não depende de biópsia: é clínico-laboratorial, com dosagem de crioglobulinas e sorologia para HCV.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que o uso de antivirais está contraindicado até a normalização do complemento sérico. É o inverso da conduta correta: os DAAs são o tratamento principal e devem ser iniciados o quanto antes, independentemente dos níveis de complemento. A normalização do C4 é uma consequência esperada da erradicação viral, não um pré-requisito para o tratamento. A alternativa inverte a lógica terapêutica.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a ausência de febre e de FAN positivo exclui a possibilidade de vasculite sistêmica. É uma generalização indevida: febre e FAN positivo não são critérios obrigatórios para o diagnóstico de vasculite sistêmica. A paciente tem vasculite crioglobulinêmica com manifestações clássicas (púrpura palpável, glomerulonefrite, artralgia) mesmo sem febre e com FAN negativo — aliás, o FAN negativo é esperado na crioglobulinemia, que não é uma doença autoimune clássica, mas sim uma doença por imunocomplexos desencadeada pelo HCV. A ausência desses marcadores não exclui o diagnóstico.

Gabarito: letra B — a alternativa correta é a que reconhece a vasculite por imunocomplexos e o tratamento antiviral com DAAs, com rituximabe como adjuvante em casos graves.