Questão de Medicina — Endocrinologia — FGV 2025

Tirzepatida no diabetes tipo 2 com doença renal crônica

Gabarito: letra C. A tirzepatida, agonista duplo dos receptores de GIP e GLP-1, pode ser empregada com segurança na insuficiência renal moderada (TFGe 39 mL/min/1,73 m²), pois não requer ajuste de dose e seu clearance é independente da função renal — essa é a característica farmacocinética que a distingue de outras classes e a torna uma opção válida neste cenário clínico. As demais alternativas distorcem o perfil de segurança e eficácia do fármaco.

A tirzepatida é um agonista dos receptores de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1), administrado por via subcutânea uma vez por semana. Ela potencializa a secreção de insulina dependente de glicose, reduz a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e promove saciedade, resultando em redução expressiva da HbA1c e perda de peso. Por ser um peptídeo, seu metabolismo ocorre por proteólise e catabolismo em pequenos peptídeos e aminoácidos, sem depender de eliminação renal significativa — por isso, não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo doença renal crônica moderada a grave.

O paciente do enunciado tem DM2 há 7 anos, HbA1c de 8,5% apesar de metformina e dapagliflozina, IMC de 34 kg/m², TFGe de 39 mL/min/1,73 m² (insuficiência renal moderada — estágio 3b), coronariopatia crônica estável e neuropatia periférica leve. A adição de tirzepatida é uma estratégia razoável: além do controle glicêmico, ela promove perda de peso (benéfica no IMC elevado) e tem perfil cardiovascular favorável, com redução de eventos cardiovasculares maiores (MACE) demonstrada em estudos de desfechos. A presença de insuficiência renal moderada não contraindica o uso, pois a farmacocinética do fármaco não é alterada de forma clinicamente relevante pela função renal.

A principal distinção que a questão explora é entre a tirzepatida e outras classes de antidiabéticos: enquanto os inibidores de SGLT2 (como a dapagliflozina, já em uso pelo paciente) têm eficácia reduzida e contraindicação em TFGe < 25 mL/min/1,73 m², e a metformina é contraindicada em TFGe < 30 mL/min/1,73 m², a tirzepatida não apresenta essa limitação. O risco de hipoglicemia é baixo, pois a ação insulinotrópica é dependente de glicose — diferente de sulfonilureias e insulina. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia), especialmente na titulação da dose, e não há evidência de pancreatite exócrina autoimune como efeito adverso específico e frequente.

A banca explora a confusão entre a tirzepatida e outras classes de fármacos, além de inventar contraindicações e efeitos adversos que não correspondem ao perfil real do medicamento. O candidato que conhece a farmacocinética e o perfil de segurança da tirzepatida identifica facilmente a alternativa correta. Guarde o critério decisivo: a tirzepatida não requer ajuste de dose na insuficiência renal, pois seu clearance é independente da função renal — é exatamente nesse ponto que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que o duplo agonismo GIP/GLP-1 aumenta o risco de hipoglicemia. Errado: a tirzepatida, assim como os agonistas de GLP-1, estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose — ou seja, só age quando a glicemia está elevada. O risco de hipoglicemia é baixo, semelhante ao placebo, e não é aumentado pelo duplo agonismo. A hipoglicemia seria preocupação com sulfonilureias ou insulina, não com a tirzepatida.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que deve ser iniciada em dose semanal de 15 mg, pois doses menores não mostram benefício em TFGe < 45 mL/min/1,73 m². Errado por dois motivos: (1) a tirzepatida deve ser iniciada em dose baixa (2,5 mg ou 5 mg semanais) e titulada gradualmente para minimizar efeitos gastrointestinais — iniciar em 15 mg seria imprudente; (2) a eficácia da tirzepatida não é dependente da função renal, e não há evidência de que doses menores sejam ineficazes em pacientes com TFGe < 45 mL/min/1,73 m². A dose de 15 mg é uma dose de manutenção, não de início.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A tirzepatida pode ser empregada com segurança na insuficiência renal moderada, pois não requer ajuste de dose e seu clearance é independente da função renal. Isso se deve ao seu metabolismo: a tirzepatida é um peptídeo que sofre proteólise e catabolismo, sem eliminação renal significativa. Estudos farmacocinéticos não demonstraram diferenças clinicamente relevantes na exposição ao fármaco em pacientes com insuficiência renal, incluindo doença renal terminal. Portanto, não há contraindicação nem necessidade de ajuste de dose em TFGe de 39 mL/min/1,73 m².

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a tirzepatida eleva o risco de MACE em comparação a outros análogos de GLP-1 de ação prolongada, não sendo recomendada em coronariopatas. Errado: a tirzepatida demonstrou redução de eventos cardiovasculares maiores (MACE) em pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular, incluindo aqueles com doença cardiovascular estabelecida. O estudo SURPASS-CV mostrou não inferioridade e superioridade em alguns desfechos em relação ao dulaglutida (um análogo de GLP-1). Portanto, é uma opção segura e benéfica em coronariopatas, não havendo razão para não recomendá-la.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a tirzepatida tem como efeito adverso específico a pancreatite exócrina autoimune, ocorrendo em ≥ 10% dos pacientes, com necessidade de rastreamento por amilase e lipase. Errado: a pancreatite é um evento adverso raro e não específico da tirzepatida, sem evidência de mecanismo autoimune. A incidência é muito inferior a 10%, e não há recomendação de rastreamento rotineiro com amilase e lipase em pacientes assintomáticos. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia), especialmente na titulação da dose.

Gabarito: letra C