Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — FGV 2025

Triagem neonatal para imunodeficiências primárias graves: TREC e KREC

Gabarito: letra B. A principal estratégia atual para o diagnóstico precoce de imunodeficiências primárias graves, como a imunodeficiência combinada grave (SCID), em recém-nascidos é a triagem neonatal baseada na quantificação de círculos de DNA de receptores de células T (TREC) e B (KREC). Essa técnica permite identificar, já nos primeiros dias de vida, a ausência ou redução desses marcadores, indicando defeitos na linfopoiese T e/ou B, antes mesmo do aparecimento de infecções.

A triagem neonatal para imunodeficiências primárias (IP) é um avanço crucial na medicina, pois permite o diagnóstico e o tratamento precoce de doenças que, se não tratadas, são fatais nos primeiros anos de vida. A SCID, por exemplo, é uma emergência pediátrica: sem diagnóstico e intervenção (como transplante de medula óssea), a criança morre nos primeiros 2 anos. O método de triagem se baseia na detecção de TREC (T-cell receptor excision circles) e KREC (kappa-deleting recombination excision circles), que são fragmentos de DNA circular produzidos durante o rearranjo dos genes dos receptores de células T e B, respectivamente. Esses círculos são marcadores de linfopoiese recente: sua presença indica que o timo (para T) e a medula óssea (para B) estão produzindo linfócitos. Na SCID, há um defeito grave na produção de linfócitos T (e às vezes B), resultando em níveis muito baixos ou ausentes de TREC (e KREC, se houver defeito de B).

A triagem é feita a partir do sangue seco coletado no teste do pezinho, geralmente entre 48 e 72 horas de vida, e é um método rápido, sensível e de baixo custo. A quantificação de TREC e KREC por PCR em tempo real (qPCR) permite detectar a linfopenia grave antes que as infecções oportunistas se manifestem. Essa estratégia é recomendada por diretrizes internacionais e já é implementada em vários países, incluindo o Brasil, que incluiu a SCID no Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) em 2021. A detecção precoce permite o encaminhamento imediato para centros de referência, onde o transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser realizado com maior chance de sucesso, antes do desenvolvimento de infecções graves.

A principal vantagem da triagem por TREC/KREC é a possibilidade de diagnóstico pré-sintomático, ou seja, antes do aparecimento de infecções recorrentes, que é o que a alternativa C propõe, mas de forma tardia e ineficaz. A avaliação clínica de infecções recorrentes só é possível após o início dos sintomas, o que geralmente ocorre após os 3-6 meses de vida, quando a criança já pode ter sofrido danos irreversíveis. A dosagem de linfócitos por imunofenotipagem (alternativa D) é um método diagnóstico confirmatório, mas não é adequado para triagem em massa, pois é mais caro, demorado e requer sangue venoso, sendo inviável para todos os recém-nascidos. O teste do pezinho ampliado com dosagem de imunoglobulinas (alternativa E) não é eficaz para SCID, pois os níveis de IgG materna transferidos pela placenta podem mascarar a deficiência, e a IgA e IgM podem estar normais ou baixas, mas não são marcadores sensíveis de linfopoiese T. O painel genético (alternativa A) é um método confirmatório e não de triagem, além de ser caro e demorado, sendo realizado apenas em casos suspeitos, não em todos os recém-nascidos.

A distinção fundamental é entre triagem (rastreamento populacional, barato, rápido, pré-sintomático) e diagnóstico confirmatório (métodos mais específicos, como imunofenotipagem, painel genético, dosagem de imunoglobulinas). A triagem por TREC/KREC é o único método que atende aos critérios de um bom teste de rastreamento: alta sensibilidade, especificidade, baixo custo, aplicável em massa e capaz de detectar a doença antes dos sintomas. A banca explora exatamente essa confusão entre triagem e diagnóstico, oferecendo alternativas que são métodos diagnósticos válidos, mas não estratégias de triagem neonatal.

Guarde o critério decisivo: a questão pergunta sobre estratégia de diagnóstico precoce em recém-nascidos, ou seja, triagem neonatal. O método que se encaixa é a quantificação de TREC e KREC, que são marcadores de linfopoiese recente, detectáveis no sangue seco do teste do pezinho. As demais alternativas são métodos diagnósticos confirmatórios ou tardios, que não atendem ao requisito de precocidade e aplicabilidade em massa.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A avaliação de painel genético após os 6 meses de idade é um método confirmatório, não de triagem. Além de ser realizado tardiamente (após 6 meses), o painel genético é caro, demorado e não é viável para rastreamento populacional de todos os recém-nascidos. O diagnóstico precoce de SCID deve ocorrer nos primeiros dias de vida, e não após 6 meses, quando a criança já pode ter desenvolvido infecções graves. O painel genético é indicado para confirmar o diagnóstico em casos suspeitos, não para triagem neonatal.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A triagem neonatal baseada na quantificação de TREC e KREC é a principal estratégia atual para o diagnóstico precoce de imunodeficiências primárias graves, como a SCID. Os TREC são produzidos durante o rearranjo do gene do receptor de células T (TCR) no timo, e os KREC durante o rearranjo do gene da cadeia kappa de imunoglobulinas na medula óssea. A ausência ou redução desses marcadores indica defeito na linfopoiese T e/ou B, permitindo o diagnóstico pré-sintomático. Essa técnica é aplicada no sangue seco do teste do pezinho, é rápida, sensível e de baixo custo, sendo recomendada por diretrizes internacionais e já implementada no Brasil.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A avaliação clínica de infecções recorrentes nos primeiros meses de vida é uma estratégia tardia, pois depende do aparecimento de sintomas, que geralmente ocorrem após os 3-6 meses de vida. Na SCID, as infecções oportunistas podem ser fatais antes mesmo do diagnóstico clínico. Além disso, a avaliação clínica não é um método de triagem populacional, mas sim de suspeita diagnóstica em crianças já sintomáticas. O diagnóstico precoce deve ser pré-sintomático, o que só é possível com a triagem por TREC/KREC.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A dosagem de linfócitos T e B por imunofenotipagem no sangue periférico de cordão umbilical é um método diagnóstico confirmatório, não de triagem. A imunofenotipagem por citometria de fluxo é mais cara, demorada e requer equipamento especializado e sangue venoso, sendo inviável para triagem em massa de todos os recém-nascidos. Além disso, a coleta de sangue de cordão umbilical não é padronizada para triagem neonatal, que utiliza sangue seco do teste do pezinho. A imunofenotipagem é indicada para confirmar o diagnóstico em casos suspeitos, não para rastreamento populacional.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O teste do pezinho ampliado com dosagem de imunoglobulinas séricas não é eficaz para o diagnóstico precoce de SCID. Os níveis de IgG materna transferidos pela placenta podem mascarar a deficiência de imunoglobulinas do recém-nascido, e a IgA e IgM podem estar normais ou baixas, mas não são marcadores sensíveis de linfopoiese T. A SCID é caracterizada por defeito grave na produção de linfócitos T, que não é refletido diretamente nos níveis de imunoglobulinas. A dosagem de imunoglobulinas é um método diagnóstico complementar, não de triagem neonatal.

Gabarito: letra B