Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — FGV 2025

Hipersensibilidade tardia (Tipo IV) e reações cutâneas a drogas

Gabarito: letra D. O quadro — exantema maculopapular não pruriginoso, iniciado 3 dias após o início de amoxicilina-clavulanato, sem eosinofilia, sem sinais de gravidade e com resolução espontânea após a suspensão — é a apresentação clássica de exantema maculopapular por droga, uma reação de hipersensibilidade tardia (Tipo IV), mais especificamente mediada por linfócitos Th1 (Tipo IVa), conforme a classificação de Pichler. A ausência de eosinofilia, a cronologia (dias após a exposição) e a ausência de urticária/angioedema afastam os mecanismos mediados por IgE (Tipo I), anticorpos citotóxicos (Tipo II) e imunocomplexos (Tipo III).

A classificação de Gell e Coombs divide as reações de hipersensibilidade em quatro tipos, mas a subclassificação do Tipo IV (proposta por Pichler) é essencial para entender as reações a drogas. O Tipo IVa é mediado por linfócitos Th1, que ativam macrófagos via IFN-γ, resultando em exantema maculopapular e dermatite de contato. O Tipo IVb é mediado por Th2 e eosinófilos (associado à DRESS e à síndrome de Stevens-Johnson em alguns casos), o Tipo IVc é mediado por linfócitos T citotóxicos (CD8+) e o Tipo IVd é mediado por neutrófilos (associado à pustulose exantemática aguda generalizada).

No caso apresentado, o exantema maculopapular é a manifestação cutânea mais comum de reações a drogas, e os antibióticos (especialmente penicilinas e sulfas) são a causa mais frequente. A ausência de eosinofilia, a ausência de lesões bolhosas, descamação ou mucosite, e a resolução espontânea após a suspensão da droga são características que apontam para uma reação benigna e autolimitada, típica do Tipo IVa. A febre baixa e a leucocitose leve são achados inespecíficos que podem acompanhar qualquer reação inflamatória.

A distinção entre os tipos de hipersensibilidade é crucial para o manejo clínico. Enquanto as reações Tipo I (IgE) são imediatas (minutos a horas) e podem evoluir para anafilaxia, as reações Tipo IV são tardias (dias) e geralmente menos graves. As reações Tipo II (citotóxicas) e Tipo III (imunocomplexos) têm mecanismos e apresentações clínicas distintas, como anemia hemolítica e doença do soro, respectivamente. A banca explora exatamente essa confusão entre os tipos, especialmente a diferença entre a reação tardia (Tipo IV) e as reações imediatas (Tipo I) ou mediadas por anticorpos (Tipos II e III).

A pegadinha central desta questão é a associação automática entre "reação a droga" e "alergia mediada por IgE". O candidato pode ser tentado a escolher a alternativa C (Tipo I), mas a cronologia (3 dias após o início) e a ausência de urticária/angioedema/prurido são incompatíveis com uma reação imediata. Da mesma forma, a ausência de eosinofilia e a ausência de sinais de doença do soro (febre, artralgia, linfadenopatia) afastam os Tipos II e III. A chave é reconhecer o padrão clínico do exantema maculopapular por droga e associá-lo ao mecanismo imunopatológico correto.

Guarde a seguinte regra: exantema maculopapular por droga = Tipo IVa (Th1). Essa é a associação que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A reação citotóxica mediada por anticorpos (Tipo II) envolve a destruição de células-alvo por anticorpos IgG/IgM e ativação do complemento. Clinicamente, manifesta-se como anemia hemolítica, trombocitopenia ou nefrite intersticial. No caso, não há evidência de citopenia, lesão renal ou qualquer outro sinal de destruição celular. O exantema maculopapular não é uma manifestação típica do Tipo II.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A reação de hipersensibilidade imunocomplexa (Tipo III) ocorre quando complexos antígeno-anticorpo se depositam em tecidos, ativando o complemento e causando inflamação. Manifesta-se como doença do soro, vasculite ou glomerulonefrite. O paciente não apresenta linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, artralgia ou sinais de vasculite. A ausência de comprometimento sistêmico e a resolução espontânea sem sequelas afastam o Tipo III.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A reação de hipersensibilidade imediata mediada por IgE (Tipo I) é caracterizada por urticária, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia, ocorrendo minutos a horas após a exposição. O exantema do paciente é maculopapular, não pruriginoso, e iniciou-se 3 dias após o início da medicação, o que é incompatível com uma reação imediata. A ausência de prurido e de sinais de anafilaxia reforça a exclusão do Tipo I.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A reação de hipersensibilidade tardia mediada por linfócitos Th1 (Tipo IVa) é a classificação correta para o exantema maculopapular por droga. O mecanismo envolve a apresentação do antígeno (droga ou metabólito) por células dendríticas aos linfócitos T CD4+ Th1, que liberam IFN-γ e TNF-α, ativando macrófagos e causando inflamação local. A cronologia (dias após a exposição), a ausência de eosinofilia e a resolução espontânea após a suspensão da droga são características típicas dessa reação.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A reação autoimune mediada por anticorpos antinucleares induzidos por drogas (Tipo IIb) é uma variante do lúpus induzido por drogas, que se manifesta com artralgia, mialgia, febre e, ocasionalmente, rash, mas geralmente com anticorpos antinucleares positivos e envolvimento sistêmico. O paciente não apresenta critérios para lúpus induzido por drogas, e a ausência de autoanticorpos e de manifestações sistêmicas afasta essa hipótese. Além disso, o termo "Tipo IIb" não é uma classificação padrão de Gell e Coombs, sendo uma denominação incorreta.

Gabarito: letra D