Questão de Medicina — Hematologia — FGV 2025

Doença de von Willebrand: investigação diagnóstica

Gabarito: letra A. O quadro clínico — epistaxes recorrentes desde a infância, equimoses frequentes, menorragia desde a menarca, sangramento prolongado após extração dentária e história familiar materna — associado a TTPa discretamente prolongado (38s vs controle 28s) e plaquetas normais, é altamente sugestivo de doença de von Willebrand (DvW), o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. A confirmação diagnóstica exige a dosagem do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag), da atividade do cofator de ristocetina (vWF:RCo) e do fator VIII (FVIII), exatamente o que a alternativa A propõe.

A doença de von Willebrand é causada por deficiência quantitativa ou qualitativa do fator de von Willebrand, uma proteína multimérica que desempenha duas funções essenciais na hemostasia: (1) mediar a adesão plaquetária ao subendotélio vascular, ligando-se ao colágeno e à glicoproteína Ib/IX/V plaquetária — função avaliada pela atividade do cofator de ristocetina; e (2) servir como proteína carreadora e estabilizadora do fator VIII no plasma, protegendo-o da degradação proteolítica — por isso, níveis reduzidos de vWF frequentemente cursam com níveis também reduzidos de FVIII. Essa dupla função explica por que a DvW se manifesta com um padrão misto de sangramento: mucocutâneo (epistaxe, menorragia, equimoses), típico de distúrbios da hemostasia primária (plaquetária), e, nos casos mais graves, também profundo (hemartrose, hematoma muscular), típico de deficiência de fatores da coagulação.

O diagnóstico laboratorial da DvW é desafiador e baseia-se em um painel de testes que avaliam os diferentes aspectos da molécula. O antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag) mede a quantidade total da proteína, independentemente de sua função. A atividade do cofator de ristocetina (vWF:RCo) avalia a capacidade funcional do vWF de se ligar às plaquetas, utilizando o antibiótico ristocetina que induz a aglutinação plaquetária dependente de vWF. O fator VIII (FVIII) é dosado porque, como mencionado, o vWF o estabiliza no plasma; sua deficiência secundária contribui para o fenótipo hemorrágico. A combinação desses três testes permite classificar a DvW em seus subtipos (1, 2A, 2B, 2M, 2N e 3), o que é fundamental para orientar o tratamento (DDAVP vs. reposição de concentrado de vWF/FVIII).

A interpretação dos exames iniciais é crucial. O hemograma mostra anemia microcítica (Hb 10,8 g/dL, VCM 72 fL) com ferritina baixa (8 ng/mL), indicando anemia ferropriva por perda crônica de sangue — consequência direta da menorragia e das epistaxes recorrentes. As plaquetas estão normais (198.000/mm³), afastando trombocitopenia como causa do sangramento. O TP está normal (RNI 1,0), excluindo defeitos na via extrínseca/comum. O TTPa está discretamente prolongado (38s vs controle 28s), o que é um achado clássico na DvW, pois a deficiência de vWF leva a uma redução secundária do FVIII, que participa da via intrínseca. Esse padrão — TTPa prolongado com TP normal e plaquetas normais — direciona a investigação para defeitos na via intrínseca, incluindo hemofilia A (deficiência de FVIII), hemofilia B (deficiência de FIX) e, principalmente, doença de von Willebrand, que é a mais prevalente e a que melhor se encaixa no quadro clínico apresentado (sangramento mucocutâneo, história familiar autossômica dominante, sexo feminino).

A banca explora a confusão entre os diferentes distúrbios hemorrágicos. A chave para diferenciá-los está no padrão de sangramento e na história familiar. A DvW é autossômica dominante (na maioria dos casos), afeta ambos os sexos e cursa com sangramento mucocutâneo. As hemofilias A e B são ligadas ao X, afetam predominantemente homens e cursam com hemartroses e hematomas profundos. As plaquetopatias cursam com sangramento mucocutâneo, mas geralmente com TTPa normal. As trombofilias (deficiência de proteína C, S, antitrombina) manifestam-se com trombose, não sangramento. A síndrome antifosfolípide manifesta-se com trombose e abortos de repetição, não com sangramento mucocutâneo. É exatamente essa distinção que separa as alternativas.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa A está correta porque a dosagem de fator VIII, antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag) e atividade do cofator de ristocetina (vWF:RCo) constitui o painel diagnóstico inicial da doença de von Willebrand. O quadro clínico da paciente — epistaxe recorrente desde a infância, equimoses frequentes, menorragia desde a menarca, sangramento prolongado após extração dentária e história familiar materna — é o protótipo da DvW. O TTPa discretamente prolongado com TP normal e plaquetas normais reforça a suspeita, pois a deficiência de vWF leva à redução secundária do FVIII, que prolonga a via intrínseca. A dosagem desses três parâmetros permite confirmar o diagnóstico e classificar o subtipo, orientando a conduta terapêutica.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa B está incorreta porque a dosagem de fator IX, fator XI e tempo de trombina não é a propedêutica inicial adequada para este caso. O fator IX é deficiente na hemofilia B, doença ligada ao X que afeta predominantemente homens e cursa com hemartroses e hematomas profundos — não é o quadro da paciente. O fator XI é deficiente na hemofilia C, distúrbio autossômico raro e geralmente mais leve. O tempo de trombina avalia a conversão de fibrinogênio em fibrina e é útil na investigação de disfibrinogenemia ou hipofibrinogenemia, que não são sugeridas pelo quadro. Embora o TTPa prolongado possa ocorrer em deficiências de FIX e FXI, a história clínica de sangramento mucocutâneo com história familiar materna aponta fortemente para DvW, não para hemofilias.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa C está incorreta porque a dosagem de anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anti-beta2-glicoproteína I investiga a síndrome antifosfolípide (SAF), que se manifesta com trombose venosa ou arterial e perdas gestacionais recorrentes, não com sangramento mucocutâneo. A paciente apresenta epistaxe, equimoses e menorragia, que são manifestações hemorrágicas, não trombóticas. Além disso, o anticoagulante lúpico, quando presente, geralmente prolonga o TTPa, mas não causa sangramento clinicamente significativo; pelo contrário, está associado a estado de hipercoagulabilidade. Portanto, essa investigação não se aplica ao caso.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A alternativa D está incorreta porque a agregação plaquetária com ADP e colágeno, tempo de sangramento e retração do coágulo são testes que avaliam a função plaquetária, sendo indicados na suspeita de plaquetopatias (distúrbios qualitativos das plaquetas). Embora a paciente apresente sangramento mucocutâneo, que também ocorre em plaquetopatias, o TTPa prolongado é um achado que não se explica por disfunção plaquetária isolada — plaquetopatias cursam com TTPa normal. Além disso, o tempo de sangramento é um teste pouco sensível, inespecífico e raramente utilizado na prática clínica moderna. A história familiar materna e o padrão de sangramento (incluindo o prolongamento do TTPa) apontam mais fortemente para DvW, que também cursa com disfunção plaquetária secundária, mas cujo diagnóstico é feito pelos testes da alternativa A.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa E está incorreta porque a dosagem de proteína C, proteína S e antitrombina III investiga trombofilias hereditárias, que se manifestam com eventos trombóticos (trombose venosa profunda, embolia pulmonar), não com sangramento. A paciente apresenta um quadro hemorrágico franco — epistaxe, equimoses, menorragia, sangramento pós-extração dentária — que é incompatível com um estado de hipercoagulabilidade. A investigação de trombofilia seria indicada em um paciente com trombose recorrente, especialmente em idade jovem, com história familiar de trombose, o que não é o caso.

Gabarito: letra A