Questão de Medicina — Farmacologia e Anestesiologia — FGV 2025

Ginecomastia induzida por espironolactona: o antagonista do receptor de aldosterona

Gabarito: letra A. O efeito adverso descrito — dor e aumento do volume mamário bilateral em homem de 60 anos, sem secreção ou alterações cutâneas — é a ginecomastia, reação adversa clássica da espironolactona, um antagonista do receptor de aldosterona (ARM). O mecanismo envolve o bloqueio dos receptores de aldosterona e a inibição da ligação da testosterona ao seu receptor, com aumento da conversão periférica em estrogênio, o que estimula o tecido mamário. O contexto clínico reforça o diagnóstico: paciente com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), em uso de enalapril (IECA) e metoprolol (betabloqueador), que recebeu um novo medicamento para controle pressórico e congestão — exatamente o cenário em que se adiciona um ARM (espironolactona) à terapia tripla.

A ginecomastia é um aumento benigno do tecido mamário masculino, geralmente bilateral, que pode ser doloroso e causa desconforto estético. Ela ocorre por um desequilíbrio entre estrogênios e andrógenos no tecido mamário. No caso da espironolactona, o mecanismo é duplo: (1) bloqueio direto do receptor de aldosterona, que também tem afinidade por receptores de andrógenos, inibindo a ação da testosterona; e (2) aumento da conversão periférica de testosterona em estradiol pela aromatase. O resultado é um predomínio relativo de estrogênio, que estimula a proliferação do tecido mamário. Esse efeito é dose-dependente e mais comum em homens idosos, como o paciente do caso.

A Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial de 2025 recomenda, para pacientes com ICFEr e hipertensão, o tratamento com medicamentos que tenham ação anti-hipertensiva e que melhorem o prognóstico: betabloqueadores, IECA (ou BRA) e ARM (antagonistas dos receptores mineralocorticoides). O paciente já usava enalapril (IECA) e metoprolol (betabloqueador); a introdução de um ARM (espironolactona) é o passo seguinte na otimização do tratamento, visando melhorar o controle pressórico e reduzir os sintomas de congestão — o que explica a melhora do edema de membros inferiores relatada. A espironolactona é o ARM mais utilizado e o mais associado à ginecomastia; a eplerenona, outro ARM, tem menor incidência desse efeito adverso.

A pegadinha da questão está em associar o efeito adverso a outras classes de anti-hipertensivos que também são usadas na ICFEr, mas que não causam ginecomastia com a mesma frequência ou por mecanismo semelhante. O candidato precisa reconhecer o padrão clínico (ginecomastia em homem idoso com ICFEr em uso de IECA + betabloqueador) e identificar a classe farmacológica que foi adicionada e que é responsável pelo efeito. A chave é saber que a espironolactona (ARM) é a única entre as opções que tem a ginecomastia como efeito adverso bem estabelecido e característico.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O antagonista do receptor de aldosterona (ARM), representado pela espironolactona, é o medicamento mais provavelmente responsável pela ginecomastia. O mecanismo envolve o bloqueio dos receptores de aldosterona e a inibição da ligação da testosterona ao seu receptor, com aumento da conversão periférica em estrogênio. O contexto clínico é decisivo: paciente com ICFEr, em uso de enalapril e metoprolol, que recebeu um novo medicamento para controle pressórico e congestão — exatamente o cenário de adição de um ARM. A melhora do edema confirma a eficácia do novo fármaco, e a ginecomastia é o efeito adverso clássico da espironolactona.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O antagonista do receptor de angiotensina II (BRA), como losartana ou valsartana, é uma alternativa ao IECA e também é usado na ICFEr. No entanto, a ginecomastia não é um efeito adverso característico dos BRA. O paciente já usa enalapril (IECA); a substituição por um BRA não é o cenário descrito, e o efeito adverso não se encaixa. A confusão pode ocorrer porque BRA e IECA atuam no mesmo sistema renina-angiotensina, mas seus perfis de efeitos adversos são distintos — os BRA não causam tosse nem ginecomastia.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O bloqueador beta-1 adrenérgico (metoprolol) já está em uso pelo paciente. Embora os betabloqueadores possam causar ginecomastia em casos raros, esse não é um efeito adverso típico ou esperado dessa classe. Além disso, o medicamento foi introduzido há três meses, enquanto o metoprolol já era usado anteriormente. A ginecomastia não é um efeito adverso comum dos betabloqueadores, e o contexto clínico aponta para a adição de um novo fármaco como causa.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), como dapagliflozina ou empagliflozina, é recomendado para pacientes com ICFEr para redução de hospitalização e morte cardiovascular. No entanto, a ginecomastia não é um efeito adverso associado a essa classe. Os efeitos adversos típicos dos inibidores de SGLT2 incluem infecções genitourinárias, depleção de volume e cetoacidose diabética. A confusão pode ocorrer porque os SGLT2 também são usados na ICFEr, mas o perfil de efeitos adversos é completamente diferente.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O bloqueador do canal de cálcio tipo L (BCC), como anlodipino, é um anti-hipertensivo amplamente utilizado, mas não é uma das classes recomendadas como terapia padrão para ICFEr com benefício prognóstico comprovado. Além disso, a ginecomastia não é um efeito adverso característico dos BCC. Os efeitos adversos típicos incluem edema de membros inferiores, cefaleia e rubor facial. A confusão pode ocorrer porque os BCC são usados no tratamento da hipertensão, mas não se encaixam no contexto clínico de ICFEr com adição de um novo medicamento para congestão.

Gabarito: letra A