Uma mulher de 68 anos apresenta queixa de esquecimento progressivo há cerca de 18 meses, mantendo independência funcional para atividades básicas. A avaliação neuropsicológica é compatível com comprometimento cognitivo leve de padrão amnéstico. A ressonância magnética de encéfalo mostra atrofia hipocampal discreta.Considerando os critérios atuais para diagnóstico precoce da Doença de Alzheimer e a indicação de tratamento com anticorpos monoclonais (AM), assinale a afirmativa correta.
AO diagnóstico etiológico pode ser estabelecido pelo quadro clínico e ressonância magnética, sendo desnecessária a avaliação de biomarcadores para indicação de AM.
BA presença do alelo APOE 4, isoladamente, confirma o diagnóstico de doença de Alzheimer e indica início de tratamento com AM.
CA indicação de AM requer a comprovação de patologia amiloide cerebral por PET-amiloide positivo ou por líquor com redução de Aβ42 e elevação de tau total ou fosforilada.
DBiomarcadores sanguíneos já substituem completamente PETamiloide e líquor, sendo suficientes para decisão terapêutica.
EO tratamento com anticorpos monoclonais está indicado em qualquer fase da doença de Alzheimer, independente do estágio clínico desde que haja presença do alelo APOE
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GabaritoC — A indicação de AM requer a comprovação de patologia amiloide cerebral por PET-amiloide positivo ou por líquor com redução de Aβ42 e elevação de tau total ou fosforilada.
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Doença de Alzheimer: biomarcadores e indicação de anticorpos monoclonais
Gabarito: letra C. A indicação de anticorpos monoclonais (AM) para a Doença de Alzheimer (DA) exige a comprovação da patologia amiloide cerebral, seja por PET-amiloide positivo ou por líquor com redução de Aβ42 e elevação de tau total ou fosforilada — exatamente o que afirma a alternativa C. O diagnóstico clínico e a ressonância magnética, embora sugiram fortemente a doença, não são suficientes para a decisão terapêutica com essas drogas modificadoras de doença, que demandam a confirmação biológica da presença de amiloide.
A Doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência neurodegenerativa, caracterizada pela deposição extracelular de placas de proteína β-amiloide (Aβ) e pela formação intracelular de emaranhados neurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada. O diagnóstico clínico, baseado nos critérios do National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA), é feito pela combinação de anamnese, exame cognitivo e avaliação neuropsicológica, com exclusão de outras causas por neuroimagem. No entanto, com o advento das terapias modificadoras de doença — os anticorpos monoclonais anti-amiloide —, a confirmação da patologia amiloide tornou-se um requisito para a indicação do tratamento, pois essas drogas atuam especificamente na remoção das placas de Aβ.
Os biomarcadores de amiloide são divididos em três categorias principais: os de imagem (PET-amiloide), os liquóricos (Aβ42, tau total e tau fosforilada) e, mais recentemente, os sanguíneos (plasma Aβ42/Aβ40, p-tau181, p-tau217). O PET-amiloide detecta diretamente a deposição de placas no cérebro, enquanto o líquor mostra a redução de Aβ42 (que se deposita nas placas, diminuindo no líquido) e o aumento de tau total e fosforilada (marcadores de dano neuronal e de emaranhados). Os biomarcadores sanguíneos, embora promissores e menos invasivos, ainda não substituem completamente os métodos tradicionais na decisão terapêutica, sendo utilizados principalmente como triagem ou em contextos de pesquisa.
A presença do alelo APOE ε4 é um fator de risco genético importante, aumentando a suscetibilidade à DA e influenciando a idade de início, mas não confirma o diagnóstico nem é suficiente para indicar tratamento. Além disso, o status do APOE ε4 é relevante na prática clínica com AM porque está associado a maior risco de anormalidades de imagem relacionadas a amiloide (ARIA), especialmente edema e hemorragia cerebral, o que pode influenciar a decisão de iniciar o tratamento e a necessidade de monitoramento por ressonância magnética.
A indicação dos anticorpos monoclonais (aducanumab, lecanemab, donanemab) é restrita a pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve confirmada por biomarcadores de amiloide. Não está indicada em qualquer fase da doença, sendo contraindicada em estágios moderados a graves, onde o benefício é incerto e o risco de eventos adversos (ARIA) é maior. A avaliação da fase clínica é essencial: o tratamento precoce, no estágio de CCL ou demência leve, é o que demonstrou benefício nos ensaios clínicos.
A pegadinha central desta questão é a troca entre o diagnóstico clínico e a confirmação biológica: a banca explora a tentação de considerar o quadro clínico + RM suficientes para indicar AM, quando na verdade a comprovação da patologia amiloide é obrigatória. Guarde a fronteira: diagnóstico clínico ≠ indicação de AM — a indicação exige biomarcador de amiloide positivo.
Critério
PET-amiloide
Líquor (Aβ42, tau total/fosforilada)
Biomarcadores sanguíneos
O que detecta
Deposição de placas amiloides no cérebro
Redução de Aβ42 (deposição nas placas) e elevação de tau (dano neuronal/emaranhados)
Triagem/pesquisa; ainda não substitui PET/líquor na decisão terapêutica
Invasividade
Não invasivo (imagem)
Invasivo (punção lombar)
Minimamente invasivo (coleta de sangue)
Indicação de anticorpos monoclonais (DA)
1Requisitos
CCL ou demência leve
Confirmação de amiloide
PET-amiloide positivo
Líquor: Aβ42 baixo + tau alto
2Não são suficientes
Quadro clínico + RM
APOE ε4 isolado
Biomarcadores sanguíneos
3APOE ε4
Fator de risco genético
Risco de ARIA
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Alternativa A — ❌ Incorreta
Afirma que o diagnóstico etiológico pode ser estabelecido pelo quadro clínico e RM, sendo desnecessária a avaliação de biomarcadores para indicação de AM. Erro: o diagnóstico clínico de DA provável é possível, mas a indicação de AM exige comprovação de patologia amiloide (PET ou líquor). A RM mostra atrofia hipocampal, que é um achado de suporte, mas não confirma a presença de placas amiloides. A banca troca o diagnóstico clínico pela indicação terapêutica, que são coisas distintas.
Alternativa B — ❌ Incorreta
Afirma que a presença do alelo APOE ε4, isoladamente, confirma o diagnóstico de DA e indica início de tratamento com AM. Erro: o APOE ε4 é um fator de risco genético, não um biomarcador diagnóstico. Sua presença aumenta a suscetibilidade, mas não confirma a doença, e muito menos indica tratamento. Além disso, o status APOE ε4 é usado para avaliar risco de ARIA (anormalidades de imagem relacionadas a amiloide) com os AM, não como critério de indicação. A banca confunde fator de risco com biomarcador diagnóstico.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Afirma que a indicação de AM requer a comprovação de patologia amiloide cerebral por PET-amiloide positivo ou por líquor com redução de Aβ42 e elevação de tau total ou fosforilada. Correta: é exatamente o que preconizam os critérios atuais. A confirmação da patologia amiloide é condição sine qua non para iniciar terapia com anticorpos monoclonais, pois essas drogas são direcionadas especificamente contra a proteína β-amiloide. O PET-amiloide e o líquor (com o padrão Aβ42 baixo + tau alto) são os métodos consagrados para essa confirmação.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Afirma que biomarcadores sanguíneos já substituem completamente PET-amiloide e líquor, sendo suficientes para decisão terapêutica. Erro: embora os biomarcadores sanguíneos (p-tau217, razão Aβ42/Aβ40) sejam promissores e estejam sendo incorporados à prática, ainda não substituem completamente os métodos tradicionais na decisão terapêutica. São usados como triagem ou em combinação, mas a confirmação para indicação de AM ainda se baseia em PET ou líquor. A banca exagera o estágio atual da tecnologia.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Afirma que o tratamento com AM está indicado em qualquer fase da DA, independente do estágio clínico, desde que haja presença do alelo APOE. Erro: os AM são indicados apenas para CCL ou demência leve confirmada por biomarcadores. Em estágios moderados a graves, o benefício é incerto e o risco de ARIA é maior, sendo contraindicado. Além disso, a presença do APOE ε4 não é critério de indicação, mas sim de risco aumentado de ARIA, o que pode até contraindicar o uso em homozigotos. A banca inverte a lógica: o APOE ε4 não indica, ele alerta para risco.
NÃO CAIA NESSA!
A banca explora a confusão entre diagnóstico clínico e indicação de tratamento modificador de doença. O candidato tende a achar que o quadro clínico + RM são suficientes, mas a indicação de AM exige biomarcador de amiloide positivo. Além disso, o APOE ε4 é apresentado como se fosse diagnóstico, quando na verdade é fator de risco e preditor de ARIA. Fique atento: a presença do alelo não indica tratamento — ela alerta para o risco de complicações com os AM.
PEGA ESSA DICA!
Para questões sobre AM na DA, memorize o fluxo: CCL ou demência leve + confirmação de amiloide (PET ou líquor) = candidato a AM. O APOE ε4 entra apenas para estratificação de risco de ARIA, não como critério de indicação. E lembre: biomarcadores sanguíneos são o futuro, mas ainda não substituem PET/líquor na decisão terapêutica.
