Perito Criminal - Biomedicina e Farmácia e Bioquímica e Biologia e Química e Engenharia Química
O fenômeno de dessensibilização pode explicar em parte a tolerância observada, por exemplo, em usuários de opioides.O mecanismo molecular que estaria associado à dessensibilização é
Aaumento da afinidade do receptor pelo agonista.
Baumento da expressão gênica de receptores.
Credução da disponibilidade de receptores na membrana devido a sua fosforilação e internalização.
Dbloqueio competitivo reversível sem alteração no número de receptores na membrana.
Ebloqueio competitivo irreversível dos receptores de membrana, sem alteração no seu número.
Revelar gabarito e comentário▾
GabaritoC — redução da disponibilidade de receptores na membrana devido a sua fosforilação e internalização.
Comentário gerado por IA. É um apoio ao estudo, ancorado em fontes, mas pode conter imprecisões — confira sempre na fonte oficial (lei, súmula, edital e gabarito da banca). Encontrou um erro? Use “Reportar”.
Dessensibilização de receptores e tolerância a opioides
Gabarito: letra C. A dessensibilização de receptores acoplados à proteína G (GPCR), como o receptor μ-opioide, ocorre quando a exposição prolongada ao agonista leva à fosforilação do receptor por GRKs (quinases de receptores acoplados à proteína G), seguida da ligação da β-arrestina, que promove a internalização do receptor — reduzindo sua disponibilidade na membrana. Esse é o mecanismo molecular que explica, em parte, a tolerância observada em usuários crônicos de opioides.
A tolerância é um fenômeno farmacodinâmico: o organismo se adapta à presença contínua do fármaco, exigindo doses cada vez maiores para produzir o mesmo efeito. No caso dos opioides, que atuam em receptores acoplados à proteína G inibitória (Gi), a exposição repetida ao agonista desencadeia uma cascata de eventos que "dessensibiliza" o receptor — ou seja, torna-o menos responsivo ao estímulo. Esse processo envolve três etapas principais: (1) fosforilação do receptor por GRKs, (2) ligação da β-arrestina, que impede a interação com a proteína G e (3) internalização do receptor por endocitose, reduzindo o número de receptores funcionais na superfície celular.
É importante distinguir a dessensibilização de outros mecanismos de tolerância. A tolerância farmacodinâmica pode envolver também a regulação para baixo (downregulation) do número total de receptores, mas a dessensibilização aguda refere-se especificamente à perda de responsividade por fosforilação e internalização, sem necessariamente haver diminuição da síntese proteica. Já a tolerância farmacocinética envolve alterações na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do fármaco, como a indução enzimática — mecanismo distinto, que não se aplica diretamente aos opioides.
A banca explora a confusão entre dessensibilização e outros fenômenos de interação fármaco-receptor. O candidato pode ser tentado a marcar alternativas que descrevem aumento de afinidade ou de expressão de receptores, que seriam mecanismos de sensibilização (hipersensibilidade), ou bloqueio competitivo, que é um fenômeno de antagonismo, não de tolerância. A chave é lembrar que a dessensibilização é uma resposta adaptativa à superestimulação: o receptor é "desligado" e removido da membrana.
1Exposição prolongada ao agonista
2Fosforilação por GRKs
3Ligação da β-arrestina
4Internalização (endocitose)
5Menos receptores na membrana
LEVEL · soulevel.com.br
Alternativa A — ❌ Incorreta
O aumento da afinidade do receptor pelo agonista seria um mecanismo de sensibilização, não de dessensibilização. Na verdade, a dessensibilização está associada à diminuição da afinidade ou da eficácia do receptor, não ao seu aumento. Esse distrator inverte o sentido do fenômeno.
Alternativa B — ❌ Incorreta
O aumento da expressão gênica de receptores também seria um mecanismo de sensibilização (upregulation), que aumentaria a responsividade ao fármaco. A dessensibilização, ao contrário, envolve a redução da responsividade, frequentemente acompanhada de downregulation — diminuição da síntese ou aumento da degradação de receptores.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Esta alternativa descreve com precisão o mecanismo molecular da dessensibilização: a fosforilação do receptor por GRKs e a subsequente internalização reduzem a disponibilidade de receptores na membrana plasmática. Esse é o processo clássico de dessensibilização homóloga de GPCRs, que contribui para a tolerância aos opioides.
Alternativa D — ❌ Incorreta
O bloqueio competitivo reversível é um mecanismo de antagonismo farmacológico, não de dessensibilização. No antagonismo competitivo, o antagonista compete com o agonista pelo mesmo sítio de ligação, mas não altera o número de receptores nem desencadeia a cascata de fosforilação/internalização. Além disso, o bloqueio competitivo não explica a tolerância, que é uma resposta adaptativa à exposição crônica ao agonista.
Alternativa E — ❌ Incorreta
O bloqueio competitivo irreversível também é um mecanismo de antagonismo, não de dessensibilização. No antagonismo irreversível, o antagonista se liga covalentemente ao receptor, inativando-o permanentemente, mas sem envolver os processos de fosforilação e internalização característicos da dessensibilização. Além disso, o antagonismo irreversível não é um mecanismo de tolerância, mas sim de bloqueio farmacológico.
NÃO CAIA NESSA!
A banca mistura conceitos de farmacodinâmica: dessensibilização (tolerância) com sensibilização (aumento de afinidade/expressão) e com antagonismo (bloqueio competitivo). O candidato que confunde "dessensibilização" com "perda de efeito por bloqueio" pode cair nas alternativas D ou E. Lembre-se: a dessensibilização é uma adaptação do receptor à superestimulação, envolvendo fosforilação e internalização — não é um bloqueio farmacológico.
PEGA ESSA DICA!
Para diferenciar os mecanismos, foque no que acontece com o receptor: na dessensibilização, o receptor é fosforilado e internalizado (menos receptores na membrana); na sensibilização, há aumento de afinidade ou expressão (mais responsividade); no antagonismo, o receptor é ocupado por um bloqueador, mas o número de receptores não se altera. Essa distinção é recorrente em provas de farmacologia.