Questão de Farmácia — Farmacologia — VUNESP 2025

Biofármacos de RNA: mecanismo de ação dos siRNAs

Gabarito: letra C. Os pequenos RNAs de interferência (siRNAs) são moléculas de RNA de fita dupla que, ao serem processadas, incorporam-se ao complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC) e, por pareamento de bases complementares, ligam-se ao mRNA específico, levando à sua clivagem/degradação e consequente silenciamento gênico. A alternativa C descreve corretamente essa estrutura de fita dupla e o mecanismo de interferência de RNA.

Os biofármacos à base de RNA representam uma nova classe terapêutica que explora a versatilidade das moléculas de RNA para modular a expressão gênica. Diferentemente dos fármacos tradicionais que atuam sobre proteínas, os siRNAs atuam em nível pós-transcricional, interferindo na tradução de proteínas específicas. Para entender o mecanismo, é essencial compreender a estrutura do RNA: ao contrário do DNA, o RNA é geralmente de fita simples, mas pode formar regiões de fita dupla por pareamento intramolecular. No caso específico dos siRNAs, eles são sintetizados como moléculas de fita dupla (duplex) com cerca de 21-23 nucleotídeos, com extremidades 5'-fosfato e 3'-hidroxila e duas bases não pareadas na extremidade 3' (overhang).

O mecanismo de ação dos siRNAs envolve as seguintes etapas: (1) o siRNA de fita dupla é processado pela enzima Dicer, que o cliva em fragmentos menores; (2) uma das fitas (a fita guia) é incorporada ao complexo RISC (RNA-induced silencing complex), enquanto a fita passageira é degradada; (3) a fita guia, por complementaridade de bases, guia o RISC até o mRNA alvo; (4) a proteína Argonauta, componente catalítico do RISC, cliva o mRNA, resultando em sua degradação e impedindo a tradução da proteína. Esse processo é conhecido como interferência de RNA (RNAi) e é um mecanismo natural de regulação gênica que foi descoberto em 1998 por Fire e Mello, sendo posteriormente explorado terapeuticamente.

É importante distinguir os siRNAs de outras moléculas de RNA terapêutico. Os aptâmeros, por exemplo, são oligonucleotídeos de fita simples (DNA ou RNA) que se dobram em estruturas tridimensionais específicas e se ligam a proteínas-alvo com alta afinidade, funcionando como "anticorpos químicos". Já os mRNAs terapêuticos (como os usados nas vacinas contra COVID-19) são de fita simples e atuam como molde para a síntese de proteínas, aumentando a expressão gênica. Os siRNAs, por sua vez, são de fita dupla e atuam silenciando genes, reduzindo a expressão de proteínas específicas. Essa distinção é crucial para a questão.

A pegadinha da banca está em confundir a estrutura do siRNA (fita dupla) com a de outras moléculas de RNA (fita simples) e em misturar os mecanismos de ação de diferentes biofármacos. O candidato que não domina a diferença entre siRNA, aptâmero e mRNA terapêutico tende a errar. A alternativa B, por exemplo, descreve corretamente o mecanismo de interferência de RNA, mas erra ao afirmar que o siRNA é de fita simples. A alternativa A erra ao dizer que siRNAs são aptâmeros e que atuam diretamente sobre proteínas. A alternativa D descreve o mecanismo do mRNA terapêutico, não do siRNA.

Guarde a fronteira entre as classes de RNA terapêutico: siRNA (fita dupla, silencia genes), aptâmero (fita simples, liga-se a proteínas) e mRNA (fita simples, aumenta síntese proteica). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que os siRNAs são de fita simples e exercem ação direta sobre proteínas, sendo denominados aptâmeros. Há dois erros: (1) os siRNAs são de fita dupla, não simples; (2) os aptâmeros são moléculas de fita simples que se ligam a proteínas, mas não são siRNAs. Os siRNAs atuam sobre o mRNA, não diretamente sobre proteínas. A banca mistura conceitos de classes diferentes de biofármacos.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Descreve corretamente o mecanismo de interferência de RNA (ligação ao mRNA por pareamento de bases, inativação ou degradação), mas erra ao afirmar que o siRNA é de fita simples. O siRNA é uma molécula de fita dupla (duplex). A alternativa acerta o mecanismo, mas erra a estrutura, tornando-a incorreta.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Afirma que os siRNAs são de fita dupla e ligam-se ao mRNA específico formando um complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC), com consequente inativação. Isso está correto: o siRNA é um duplex de fita dupla que, ao ser incorporado ao RISC, guia o complexo até o mRNA complementar, resultando em sua clivagem e silenciamento gênico. A alternativa espelha exatamente o mecanismo de interferência de RNA.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Descreve o mecanismo de ação do mRNA terapêutico, não do siRNA. O mRNA de fita simples atua como molde para a síntese de proteínas, aumentando a expressão gênica. Os siRNAs, ao contrário, silenciam genes, reduzindo a expressão. A alternativa inverte a função: siRNA não aumenta síntese proteica, ele a inibe.

Gabarito: letra C