Questão de Medicina — Doenças Reumatológicas e do Sistema Imunológico — Avança SP 2024

Mecanismo de ação do metotrexato na artrite reumatoide

Gabarito: letra C. O metotrexato é um antimetabólito análogo do ácido fólico que atua como imunossupressor inibindo a enzima diidrofolato redutase, o que interfere na síntese de DNA e na proliferação celular — mecanismo que reduz a atividade inflamatória e os sintomas da artrite reumatoide. As demais alternativas descrevem mecanismos de outras classes de fármacos (AINEs, glicocorticoides, imunobiológicos) ou efeitos que não correspondem à ação do metotrexato.

O metotrexato (ácido 4-amino-10-metil-fólico) é um antimetabólito análogo do ácido fólico. Ele é um imunossupressor que age inibindo a proliferação celular e a resposta inflamatória, o que pode ajudar a controlar os sintomas da doença. Tradicionalmente, o metotrexato é usado para doenças autoimunes e algumas condições neoplásicas, mas tem mostrado eficácia em casos de dermatite atópica moderada a grave, que não respondem bem a outras terapias.

O mecanismo de ação do metotrexato é a inibição competitiva e reversível da enzima diidrofolato redutase (DHFR). Essa enzima converte o diidrofolato em tetraidrofolato, uma forma ativa do ácido fólico essencial para a síntese de nucleotídeos (purinas e timidina). Ao bloquear essa conversão, o metotrexato reduz a disponibilidade de folato ativo, comprometendo a síntese de DNA e, consequentemente, a proliferação de células de rápida divisão, como os linfócitos T ativados no processo inflamatório da artrite reumatoide. É por isso que o metotrexato é classificado como um DMARD (fármaco antirreumático modificador do curso da doença) sintético e é a primeira escolha terapêutica no tratamento da AR.

Na prática clínica, o metotrexato é usado em dose baixa semanal (7,5 a 25 mg) no tratamento da AR, muito menor que as doses usadas em quimioterapia. Seu efeito terapêutico geralmente aparece em 4 a 6 semanas, mas pode levar vários meses. Para diminuir o risco de toxicidade, deve-se fazer uso de ácido fólico, na dose de 5 mg, uma vez por semana, 24 a 36 horas após o tratamento com MTX. O monitoramento inclui enzimas hepáticas, hemograma, ureia e creatinina antes do início e periodicamente durante o uso.

A distinção que importa nesta questão é entre as classes de fármacos usados na AR: os AINEs inibem a ciclo-oxigenase (COX) e a síntese de prostaglandinas; os glicocorticoides modulam a transcrição gênica e têm efeito anti-inflamatório amplo; os DMARDs biológicos (como adalimumabe, etanercepte, infliximabe) bloqueiam citocinas específicas como o TNF-α; e os inibidores de JAK (tofacitinibe, baricitinibe) bloqueiam a sinalização intracelular de citocinas. O metotrexato, como DMARD sintético, tem mecanismo distinto de todos esses: inibição da DHFR.

A pegadinha que a banca explora é a confusão entre o mecanismo do metotrexato e o de outras classes de medicamentos. O candidato que não domina a farmacologia específica do metotrexato pode ser atraído pela alternativa A (inibição de prostaglandinas, que é o mecanismo dos AINEs) ou pela alternativa B (bloqueio da ativação de linfócitos T, que é mecanismo de imunobiológicos como abatacepte). A alternativa C descreve com precisão o mecanismo do metotrexato: inibição da diidrofolato redutase, interferindo na síntese de DNA e proliferação celular.

Guarde a fronteira entre os mecanismos de cada classe de fármaco: é exatamente nela que as alternativas se dividem. O metotrexato é um antimetabólito que inibe a DHFR; os AINEs inibem a COX; os glicocorticoides atuam via receptor intracelular; os biológicos bloqueiam citocinas; e os inibidores de JAK bloqueiam quinases intracelulares.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A inibição da síntese de prostaglandinas é o mecanismo de ação dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como ibuprofeno e naproxeno, que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX). Esse não é o mecanismo do metotrexato. A banca troca a classe farmacológica: o metotrexato é um DMARD sintético, não um AINE.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O bloqueio da ativação dos linfócitos T é um mecanismo atribuído a alguns DMARDs biológicos, como o abatacepte (que inibe a coestimulação de células T) e a ciclosporina (que inibe a calcineurina e a ativação de células T). Embora o metotrexato indiretamente reduza a proliferação de linfócitos T ao inibir a síntese de DNA, o mecanismo primário e específico descrito na alternativa não é o bloqueio direto da ativação de linfócitos T, mas sim a inibição da diidrofolato redutase.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O metotrexato é um análogo do ácido fólico que inibe competitiva e reversivelmente a enzima diidrofolato redutase (DHFR). Essa inibição reduz a conversão de diidrofolato em tetraidrofolato, diminuindo a disponibilidade de folato ativo necessário para a síntese de nucleotídeos (purinas e timidina). Como consequência, há interferência na síntese de DNA e na proliferação celular, especialmente de células de rápida divisão como os linfócitos T ativados no processo inflamatório da artrite reumatoide. Esse é exatamente o mecanismo descrito na alternativa.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A estimulação da liberação de cortisol endógeno não é mecanismo do metotrexato. Os glicocorticoides (como prednisona e metilprednisolona) atuam ligando-se a receptores intracelulares e modulando a transcrição gênica, com efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. O metotrexato não estimula a liberação de cortisol.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O aumento da produção de óxido nítrico com melhora da vasodilatação não é mecanismo do metotrexato. O óxido nítrico é um vasodilatador endógeno, e fármacos como os nitratos (usados na angina) atuam dessa forma. Não há relação entre o metotrexato e o aumento de óxido nítrico no tratamento da artrite reumatoide.

Gabarito: letra C