Questão de Medicina — Endocrinologia — Avança SP 2024

Mecanismo de ação da metformina no Diabetes Mellitus tipo 2

Gabarito: letra C. O mecanismo de ação primário da metformina é a diminuição da produção hepática de glicose, principalmente pela inibição da gliconeogênese, o que reduz a liberação de glicose pelo fígado. Esse efeito é central para seu papel como primeira escolha no tratamento do DM2, conforme destacado nas diretrizes e na literatura médica.

A metformina é uma biguanida, classe de fármacos que atua como sensibilizador da insulina, ou seja, melhora a ação da insulina nos tecidos sem estimular diretamente sua secreção. Seu principal efeito é reduzir a produção hepática de glicose, inibindo a gliconeogênese (formação de glicose a partir de precursores não carboidratos) e, em menor grau, a glicogenólise. Além disso, aumenta a captação periférica de glicose, especialmente no músculo esquelético, e reduz a absorção intestinal de glicose, embora esses efeitos sejam secundários ao efeito hepático.

A compreensão do mecanismo é essencial para diferenciar a metformina de outras classes de antidiabéticos orais. Enquanto as sulfonilureias e as glinidas estimulam a secreção de insulina pelas células beta, os inibidores da alfa-glicosidase (acarbose) retardam a digestão e absorção de carboidratos no intestino, e as tiazolidinedionas (pioglitazona) atuam como sensibilizadores da insulina, mas com mecanismo distinto, ativando o receptor nuclear PPAR-gama. A metformina, por sua vez, não aumenta a secreção de insulina, não estimula diretamente os receptores de insulina e não aumenta a secreção de glucagon.

Na prática clínica, a metformina é o fármaco de primeira linha no DM2, pois apresenta excelente perfil de eficácia, segurança e custo, além de não causar hipoglicemia e promover modesta perda de peso. Seu uso é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min/1,73 m²) devido ao risco de acidose láctica, embora essa complicação seja rara. O conhecimento do mecanismo de ação é fundamental para o raciocínio clínico, pois explica por que a metformina é eficaz na redução da glicemia de jejum e pós-prandial, e por que não causa hipoglicemia, diferentemente dos secretagogos.

A banca explora a confusão entre o mecanismo da metformina e o de outras classes de antidiabéticos. O candidato que não domina a farmacologia pode facilmente associar a metformina ao aumento da secreção de insulina (mecanismo das sulfonilureias) ou à inibição da absorção intestinal de glicose (mecanismo da acarbose). A chave é lembrar que a metformina é um sensibilizador da insulina, com ação predominante no fígado, reduzindo a produção hepática de glicose.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O aumento da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas é o mecanismo de ação das sulfonilureias e das glinidas (meglitinidas), que são secretagogos de insulina. A metformina não estimula a secreção de insulina; pelo contrário, seu efeito é sensibilizar os tecidos à ação da insulina, sem aumentar sua liberação. Essa é uma distinção crucial, pois explica por que a metformina não causa hipoglicemia, ao contrário dos secretagogos.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A inibição da absorção de glicose no intestino delgado é o mecanismo de ação dos inibidores da alfa-glicosidase, como a acarbose e o miglitol. Esses fármacos retardam a digestão de carboidratos complexos, reduzindo a absorção de glicose e, consequentemente, a glicemia pós-prandial. Embora a metformina possa ter um efeito modesto na absorção intestinal de glicose, esse não é seu mecanismo primário, que é a redução da produção hepática de glicose.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A diminuição da produção hepática de glicose pela inibição da gliconeogênese é o mecanismo de ação primário da metformina. A metformina atua principalmente no fígado, reduzindo a gliconeogênese e, em menor grau, a glicogenólise, o que diminui a liberação de glicose hepática. Esse efeito é mediado pela ativação da AMPK (proteína quinase ativada por AMP), que inibe enzimas-chave da gliconeogênese, como a PEPCK e a G6Pase. Além disso, a metformina aumenta a captação periférica de glicose, especialmente no músculo, e reduz a absorção intestinal de glicose, mas o efeito hepático é o mais importante.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A estimulação dos receptores de insulina nas células musculares não é o mecanismo de ação da metformina. A metformina aumenta a captação de glicose no músculo, mas não por estimulação direta dos receptores de insulina. Ela atua aumentando a translocação do transportador GLUT4 para a membrana celular, melhorando a sensibilidade à insulina, mas sem interagir diretamente com o receptor. As tiazolidinedionas (pioglitazona) são sensibilizadores da insulina que atuam via PPAR-gama, mas também não estimulam diretamente os receptores de insulina.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O aumento da secreção de glucagon pelas células alfa do pâncreas é um efeito oposto ao desejado no tratamento do DM2. A metformina não aumenta a secreção de glucagon; na verdade, pode reduzir os níveis de glucagon, contribuindo para o controle glicêmico. Os agonistas do GLP-1, como a liraglutida e a semaglutida, suprimem a secreção de glucagon, mas esse não é o mecanismo da metformina.

Gabarito: letra C