GabaritoE — I, II e III.
Gabarito: letra E (I, II e III). Segundo a Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar (2021), os três genes listados — PCSK9, LDLR e APOB — são os principais genes cujas mutações causam a hipercolesterolemia familiar (HF), uma doença autossômica dominante caracterizada por níveis elevados de LDL-colesterol e risco aumentado de doença arterial coronariana precoce. A questão cobra exatamente o rol de genes associados à HF, e todos os três itens estão corretos.
A hipercolesterolemia familiar é uma das doenças monogênicas mais comuns, com herança autossômica dominante, e resulta de mutações em genes que participam da via de metabolismo da LDL. O gene LDLR codifica o receptor de LDL, responsável pela captação da partícula de LDL do plasma; mutações nesse gene são a causa mais frequente de HF. O gene APOB codifica a apolipoproteína B-100, o principal ligante da LDL ao receptor; mutações nesse gene (como a Arg3500Gln) causam o chamado Defeito Familiar da ApoB (FDB), com fenótipo clínico semelhante ao da HF por defeito no LDLR. O gene PCSK9 codifica uma serina protease que degrada o receptor de LDL; mutações de ganho de função nesse gene aumentam a degradação do receptor, reduzindo a captação de LDL e elevando o colesterol plasmático.
A diretriz brasileira de 2021, atualizando o entendimento sobre a HF, reconhece esses três genes como os principais envolvidos na forma monogênica da doença. É importante destacar que, embora o LDLR seja o gene mais frequentemente mutado, a APOB e a PCSK9 também são genes causadores de HF, e a presença de mutações em qualquer um deles pode levar ao fenótipo clínico da doença. A compreensão desses genes é fundamental para o diagnóstico genético e para o aconselhamento genético dos pacientes e familiares.
Na prática clínica, o diagnóstico de HF é geralmente feito por critérios clínicos (como os da Dutch Lipid Clinic Network), mas o teste genético pode confirmar a presença de mutações nesses genes, auxiliando no rastreamento em cascata dos familiares. O tratamento envolve dieta com baixo teor de gordura e colesterol, além de fármacos como estatinas, ezetimiba e inibidores da PCSK9, especialmente em pacientes com mutações que resultam em fenótipos mais graves.
A pegadinha desta questão é que muitos candidatos podem lembrar apenas do LDLR como gene causador de HF, esquecendo que a APOB e a PCSK9 também são genes envolvidos. A banca explora exatamente essa lacuna de conhecimento, oferecendo alternativas que incluem apenas um ou dois dos genes. Portanto, é essencial memorizar os três genes principais: LDLR, APOB e PCSK9.
Gene | Papel na Hipercolesterolemia Familiar (HF) | Mecanismo da mutação |
|---|---|---|
LDLR | Gene mais frequentemente mutado; codifica o receptor de LDL | Reduz a expressão ou função do receptor, diminuindo a captação de LDL plasmático |
APOB | Codifica a apolipoproteína B-100, ligante da LDL ao receptor | Mutações (ex.: Arg3500Gln) reduzem a ligação da LDL ao receptor, causando o Defeito Familiar da ApoB (FDB) |
PCSK9 | Codifica a serina protease que degrada o receptor de LDL | Mutações de ganho de função aumentam a degradação do receptor, elevando o LDL-colesterol |
O gene PCSK9 está corretamente listado como um dos genes envolvidos na hipercolesterolemia familiar. A PCSK9 é uma serina protease que se liga ao receptor de LDL, promovendo sua degradação. Mutações de ganho de função no gene PCSK9 resultam em diminuição da expressão dos receptores de LDL, redução do catabolismo da LDL e aumento do LDL-colesterol, causando HF. A diretriz brasileira de 2021 reconhece o PCSK9 como um dos genes cujas mutações podem causar a doença.
O gene LDLR é o gene mais frequentemente mutado na hipercolesterolemia familiar. Ele codifica o receptor de LDL, que é responsável pela captação da partícula de LDL do plasma. Mutações no LDLR podem causar redução da expressão do receptor na membrana, deformações em sua estrutura e função, ou ausência total de síntese, levando ao acúmulo de LDL no plasma e à hipercolesterolemia. A diretriz brasileira de 2021 reconhece o LDLR como um dos genes envolvidos na HF.
O gene APOB está corretamente listado como um dos genes envolvidos na hipercolesterolemia familiar. Ele codifica a apolipoproteína B-100, que é o principal ligante da LDL ao receptor. Mutações no gene APOB, como a substituição Arg3500Gln, causam o Defeito Familiar da ApoB (FDB), que resulta em redução da ligação das partículas de LDL aos receptores, levando ao acúmulo de LDL no plasma e à hipercolesterolemia. A diretriz brasileira de 2021 reconhece o APOB como um dos genes envolvidos na HF.
Gabarito: letra E — corretos os itens I, II e III.
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