Questão de Medicina — Hematologia — Quadrix 2024

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

Gabarito: letra A. A mutação MYD88 L265P é a alteração genética mais característica da macroglobulinemia de Waldenström, estando presente em cerca de 90–95% dos casos, o que a torna um marcador diagnóstico e terapêutico relevante. As demais alternativas apresentam erros conceituais importantes, como a relação entre a mutação CXCR4 e a hiperviscosidade, os critérios de resposta baseados apenas na redução da IgM, o uso de rituximabe como agente único e a indicação de plasmaférese preventiva.

A macroglobulinemia de Waldenström é um linfoma linfoplasmocítico, ou seja, uma neoplasia de células B maduras que secretam uma imunoglobulina monoclonal do tipo IgM. Essa paraproteína, por ser uma molécula grande (pentâmero), permanece majoritariamente no espaço intravascular, aumentando a viscosidade do plasma e podendo causar a síndrome da hiperviscosidade (SHV). Os sintomas clássicos incluem epistaxe, hemorragias retinianas, tontura, confusão mental e insuficiência cardíaca congestiva. O diagnóstico é firmado pela associação de achados clínicos, presença da proteína monoclonal IgM e infiltração da medula óssea por linfócitos linfoplasmocíticos.

A investigação molecular ganhou destaque com a descoberta da mutação MYD88 L265P, presente na grande maioria dos pacientes. Essa mutação ativa a via do NF-κB, promovendo a sobrevivência das células neoplásicas. Sua detecção, por PCR ou sequenciamento, auxilia no diagnóstico diferencial com outras doenças linfoproliferativas e tem implicação terapêutica, pois a presença da mutação prediz resposta a inibidores da BTK, como o ibrutinibe. A mutação CXCR4, por sua vez, está associada a maior carga tumoral e níveis mais elevados de IgM, o que paradoxalmente aumenta o risco de hiperviscosidade sintomática, e não o contrário.

O tratamento da MW depende da presença de sintomas. Pacientes assintomáticos podem ser acompanhados sem terapia imediata. Quando há indicação de tratar, as opções incluem combinações de rituximabe com agentes alquilantes ou análogos de purina, além dos inibidores de BTK. O rituximabe, isoladamente, pode causar um aumento transitório da IgM e piorar a hiperviscosidade, sendo contraindicado como monoterapia em pacientes com alta carga de paraproteína. A plasmaférese é reservada para o tratamento da SHV sintomática, não sendo indicada de forma profilática.

Os critérios de resposta na MW são complexos e envolvem a avaliação da proteína monoclonal, da infiltração medular e dos sintomas. Embora a redução da IgM seja um componente importante, respostas mais profundas, incluindo a negativação da proteína M e a melhora hematológica, estão associadas a melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A simples redução percentual da IgM, sem considerar outros parâmetros, não é um critério isolado de resposta.

A pegadinha central desta questão está na inversão de conceitos: a banca troca a relação entre a mutação CXCR4 e a hiperviscosidade, e apresenta o rituximabe como tratamento adequado para a SHV, quando na verdade ele pode agravá-la. Além disso, a plasmaférese preventiva não é uma conduta recomendada. A alternativa A, ao afirmar que a mutação MYD88 L265P é definidora e está presente em 95% dos pacientes, está correta e é a única que reflete o conhecimento atual sobre a doença.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação MYD88 L265P é a alteração genética mais frequente na macroglobulinemia de Waldenström, presente em aproximadamente 90–95% dos casos. Sua detecção é um marcador diagnóstico importante, ajudando a diferenciar a MW de outras neoplasias de células B, e tem implicação terapêutica, pois a presença da mutação está associada a boa resposta aos inibidores da BTK, como o ibrutinibe. A alternativa está correta ao afirmar que a mutação é definidora e está presente na grande maioria dos pacientes.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa inverte a relação entre a mutação CXCR4 e a hiperviscosidade. Pacientes com mutação CXCR4 apresentam, em geral, níveis mais elevados de IgM e maior carga tumoral, o que aumenta o risco de hiperviscosidade sintomática, e não o contrário. A mutação CXCR4 está associada a um quadro clínico mais agressivo, com maior probabilidade de sintomas relacionados à paraproteína.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Embora a redução da proteína monoclonal IgM seja um componente dos critérios de resposta, a avaliação não se baseia apenas na redução percentual da IgM. Os critérios de resposta na MW são mais abrangentes, incluindo a avaliação da infiltração medular, dos sintomas e de outros parâmetros laboratoriais. Além disso, a afirmação de que respostas mais profundas se traduzem em melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global é verdadeira, mas a premissa de que os critérios se baseiam apenas na redução percentual da IgM é incorreta.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O rituximabe, como agente único, não é considerado terapia adequada para a MW, especialmente em pacientes com alta carga de IgM. O rituximabe pode causar um aumento transitório da IgM e piorar a hiperviscosidade sintomática, sendo contraindicado como monoterapia nesses casos. O tratamento da MW geralmente envolve combinações de rituximabe com outros agentes, como alquilantes ou inibidores de BTK.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A plasmaférese não é indicada de forma preventiva em pacientes assintomáticos, mesmo com níveis elevados de viscosidade sérica. A decisão de realizar plasmaférese se baseia na presença de sintomas de hiperviscosidade, e não apenas nos valores laboratoriais. Pacientes assintomáticos devem ser acompanhados clinicamente, e a plasmaférese é reservada para o tratamento da SHV sintomática.

Gabarito: letra A