Questão de Medicina — Endocrinologia — Avança SP 2025

Doença de Pompe: fisiopatologia e manifestações clínicas

Gabarito: letra D. A deficiência de alfa-glicosidase ácida (maltase ácida) impede a degradação lisossomal do glicogênio, que se acumula em múltiplos tecidos — especialmente músculo esquelético, cardíaco e liso. O comprometimento cardíaco (cardiomiopatia hipertrófica) é marcante na forma infantil, e a insuficiência respiratória por fraqueza diafragmática é a principal causa de morbimortalidade na forma tardia. A alternativa D, ao afirmar que a deficiência enzimática leva a aumento de lactato e acidose láctica com comprometimento cardíaco, é a que melhor reflete as consequências metabólicas e clínicas da doença, embora a acidose láctica não seja o mecanismo central — o que a torna a "mais correta" entre as opções.

A Doença de Pompe (glicogenose tipo II) é uma doença de depósito lisossomal autossômica recessiva causada por mutações no gene GAA (17q25), que codifica a alfa-glicosidase ácida. Essa enzima é responsável por hidrolisar o glicogênio em glicose dentro do lisossomo. Sem ela, o glicogênio se acumula em vacúolos lisossomais, principalmente nos músculos esquelético, cardíaco e liso, levando a disfunção celular e morte. A apresentação clínica varia conforme a idade de início: a forma infantil clássica (grupo A) cursa com cardiomegalia, hipotonia e morte no primeiro ano sem tratamento; as formas tardias (juvenil e adulta) manifestam-se com fraqueza muscular proximal de cinturas, insuficiência respiratória e, em geral, sem cardiomiopatia hipertrófica.

O acúmulo de glicogênio no músculo esquelético compromete a geração de energia, mas não causa hipoglicemia — o glicogênio muscular não é fonte direta de glicose sanguínea, pois o músculo não expressa glicose-6-fosfatase. A hipoglicemia não é característica da doença de Pompe, ao contrário de outras glicogenoses hepáticas (tipos I, III, VI). A glicosúria também não ocorre, pois o glicogênio não é filtrado pelos rins; a glicosúria seria esperada em hiperglicemia, não em acúmulo de glicogênio. A função respiratória é frequentemente afetada, tanto na forma infantil quanto na tardia, devido à fraqueza do diafragma e dos músculos intercostais. A terapia de reposição enzimática (TRE) com alfa-glicosidase ácida recombinante (alglucosidase alfa) é o tratamento padrão e tem impacto significativo na função cardíaca, especialmente na forma infantil, revertendo a cardiomiopatia e melhorando a sobrevida.

A acidose láctica não é o mecanismo fisiopatológico central da doença de Pompe, mas pode ocorrer em situações de esforço muscular intenso ou em formas graves, devido ao comprometimento da via glicolítica e ao aumento da produção de lactato. O comprometimento cardíaco, por sua vez, é uma das manifestações mais graves da forma infantil, com cardiomiopatia hipertrófica que pode levar à insuficiência cardíaca e arritmias. A alternativa D, embora não seja perfeita, é a que mais se aproxima das consequências reais da doença, pois associa a deficiência enzimática a alterações metabólicas (lactato) e ao comprometimento cardíaco.

A banca explora a confusão entre os mecanismos das diferentes glicogenoses e as manifestações clínicas da doença de Pompe. É fundamental distinguir a doença de Pompe (acúmulo lisossomal, multissistêmico) das glicogenoses hepáticas (hipoglicemia) e das miopatias metabólicas com intolerância ao exercício (como a doença de McArdle). A pegadinha está em atribuir à doença de Pompe características que pertencem a outras condições, como hipoglicemia, glicosúria ou ausência de comprometimento respiratório/cardíaco.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que o acúmulo de glicogênio nos músculos esqueléticos resulta em hipoglicemia durante exercícios prolongados. Erro: a hipoglicemia não é consequência da doença de Pompe. O glicogênio muscular não é liberado como glicose na corrente sanguínea (o músculo não possui glicose-6-fosfatase); a hipoglicemia ocorre em glicogenoses hepáticas (tipos I, III, VI), não na tipo II. Além disso, o exercício prolongado pode até piorar a fraqueza, mas não causa hipoglicemia.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que há aumento da excreção urinária de glicose, refletindo incapacidade dos rins de reabsorver glicogênio. Erro: o glicogênio não é filtrado pelos rins; a glicosúria ocorre quando a glicemia excede o limiar renal (~170 mg/dL), o que não é característico da doença de Pompe. A doença de Pompe não cursa com hiperglicemia nem com glicosúria.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que a doença de Pompe não afeta a função respiratória, pois o acúmulo é restrito ao músculo esquelético. Erro: a doença de Pompe afeta também o músculo liso e o cardíaco, e a fraqueza do diafragma e dos músculos respiratórios é uma das principais causas de morbimortalidade, especialmente na forma tardia. A insuficiência respiratória é uma manifestação clássica.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Afirma que a deficiência de alfa-glucosidase leva ao aumento da produção de lactato, resultando em acidose láctica e comprometimento da função cardíaca. Correta: embora a acidose láctica não seja o mecanismo central, o comprometimento do metabolismo energético muscular pode elevar o lactato, e o comprometimento cardíaco (cardiomiopatia hipertrófica) é uma manifestação grave, especialmente na forma infantil. É a alternativa que melhor reflete as consequências metabólicas e clínicas da doença.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que o tratamento com enzimas de substituição não tem impacto significativo na função cardíaca. Erro: a terapia de reposição enzimática (TRE) com alglucosidase alfa tem impacto significativo na função cardíaca, revertendo a cardiomiopatia hipertrófica na forma infantil e melhorando a sobrevida. A TRE é o tratamento padrão e melhora também a função muscular e respiratória.

Gabarito: letra D