Questão de Medicina — Neurologia — Avança SP 2025

Holoprosencefalia: a malformação da linha média que explica o fenótipo facial

Gabarito: letra B (Holoprosencefalia). O quadro clínico descrito — microcefalia, hipotelorismo ocular, nariz em probóscide e fenda labial mediana — é a apresentação clássica da holoprosencefalia (HPE), malformação decorrente da falha na clivagem do prosencéfalo durante a indução ventral do tubo neural, que ocorre entre a 5ª e a 10ª semana de gestação. A associação entre a falha na clivagem cerebral e as anomalias faciais é tão íntima que o fenótipo facial permite suspeitar do diagnóstico, confirmado por neuroimagem e com indicação de aconselhamento genético.

A holoprosencefalia é uma malformação cerebral complexa em que o prosencéfalo (vesícula cerebral anterior) não se divide adequadamente em dois hemisférios. Essa falha de clivagem ocorre durante a indução ventral do tubo neural, um estágio do desenvolvimento neural que acontece entre a 5ª e a 10ª semana de gestação. Como a clivagem do prosencéfalo ocorre ao mesmo tempo em que a face está se formando, as anomalias faciais são frequentes e variam em gravidade — desde formas leves, como incisivo mediano solitário, até formas graves, como ciclopia (um único olho central) e probóscide (nariz em forma de tromba). O hipotelorismo (diminuição da distância entre os olhos) e a fenda labial mediana são outros exemplos desse espectro facial.

A HPE é classificada em três formas principais, de acordo com o grau de separação dos hemisférios: alobar (a mais grave, sem divisão), semilobar (divisão parcial) e lobar (divisão quase completa). A forma alobar é a mais grave e geralmente leva à morte no período perinatal; as formas semilobar e lobar permitem maior sobrevida, mas com comprometimento neurológico variável, incluindo epilepsia, disfagia e deficiência intelectual. O diagnóstico é feito por neuroimagem — ultrassonografia pré-natal pode detectar a HPE entre 10 e 14 semanas de gestação, e a ressonância magnética confirma o diagnóstico após o nascimento. Como a HPE está associada a várias síndromes genéticas (como trissomias e mutações em genes como SHH, ZIC2, SIX3 e TGIF), o teste genético é indicado para orientar o manejo e o aconselhamento familiar.

A tabela abaixo resume os estágios do desenvolvimento neural e as anomalias associadas a cada fase, o que ajuda a entender por que a HPE se manifesta com esse fenótipo específico:

A distinção crucial para esta questão é que a HPE é uma anomalia da indução ventral, enquanto as outras malformações listadas nas alternativas pertencem a estágios diferentes do desenvolvimento neural. A agenesia do corpo caloso também ocorre na indução ventral, mas não explica o fenótipo facial descrito. A esquizencefalia e a lisencefalia são anomalias da organização pós-migração e da migração neuronal, respectivamente, e não cursam com as malformações faciais típicas da HPE. A malformação de Chiari tipo II, por sua vez, está associada à mielomeningocele e ao fechamento caudal anormal do tubo neural, com herniação das tonsilas cerebelares — um quadro completamente diferente.

A pegadinha da banca está em associar o fenótipo facial à malformação cerebral correta. O candidato pode confundir a HPE com outras malformações que também causam microcefalia, mas o conjunto de anomalias faciais (hipotelorismo, probóscide, fenda labial mediana) é patognomônico da HPE. A neuroimagem é essencial para confirmar o diagnóstico e avaliar a gravidade, e o aconselhamento genético é fundamental devido à forte associação com síndromes genéticas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A agenesia do corpo caloso (ACC) é uma malformação da linha média que também ocorre na indução ventral, mas não explica o fenótipo facial descrito. A ACC pode ocorrer isoladamente (com prognóstico excelente) ou associada a outras síndromes, mas não cursa com hipotelorismo, probóscide ou fenda labial mediana. O quadro facial é o diferencial que aponta para a HPE.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A holoprosencefalia é a malformação mais provável, pois o fenótipo facial descrito — microcefalia, hipotelorismo, nariz em probóscide e fenda labial mediana — é a apresentação clássica da falha na clivagem do prosencéfalo. A neuroimagem confirma o diagnóstico e o aconselhamento genético é indicado pela forte associação com síndromes genéticas.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A esquizencefalia é uma malformação da organização pós-migração, caracterizada por fendas que atravessam o córtex cerebral, geralmente associada a crises epilépticas e déficits motores. Não há associação com o fenótipo facial descrito, que é típico da HPE.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A lisencefalia é uma malformação da migração neuronal, em que o córtex cerebral é liso, sem sulcos e giros normais. Cursa com microcefalia e atraso grave do desenvolvimento, mas não apresenta as anomalias faciais características da HPE.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A malformação de Chiari tipo II está associada à mielomeningocele, com herniação das tonsilas cerebelares e hidrocefalia obstrutiva. O quadro clínico é de disfunção da medula espinal distal, com paralisia e perda sensitiva nos membros inferiores, e não há o fenótipo facial descrito.

Gabarito: letra B