Coréia de Huntington: biomarcador genético e patologia
Gabarito: letra D. A Coréia de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada por uma expansão instável da repetição do trinucleotídeo citosina-adenina-guanina (CAG) no gene HTT (também chamado IT-15), localizado no braço curto do cromossomo 4. Essa mutação leva à produção de uma proteína huntingtina anormal (mutante), que se acumula e causa degeneração neuronal seletiva, particularmente no núcleo caudado e no putame (estriado), os gânglios da base. O diagnóstico é confirmado pelo teste genético que detecta o número de repetições CAG — acima de 39 repetições é considerado patológico. As demais alternativas citam biomarcadores bioquímicos (ácido úrico, dopamina, serotonina, neurotransmissores colinérgicos) que não são específicos nem utilizados para confirmar o diagnóstico de DH.
A doença de Huntington é a causa mais comum de coreia hereditária de início na idade adulta. A coreia é um movimento involuntário, irregular, arrítmico e de caráter "dançante", que resulta de disfunção dos núcleos da base, especialmente do estriado. A patologia central da DH é a perda preferencial de neurônios espinhosos de tamanho médio que projetam do estriado para o pálido externo. Essa degeneração seletiva explica os sintomas motores (coreia, distonia, impersistência motora), cognitivos (demência) e psiquiátricos (depressão, irritabilidade) que caracterizam a doença.
O diagnóstico da DH é essencialmente clínico, baseado na tríade de sintomas motores, cognitivos e psiquiátricos, com história familiar autossômica dominante. No entanto, a confirmação diagnóstica é feita pelo teste genético molecular, que identifica a expansão da repetição CAG no gene HTT. Esse teste é o biomarcador definitivo, pois detecta diretamente a mutação causadora da doença, independentemente da manifestação clínica. O teste genético também é utilizado para diagnóstico pré-sintomático e pré-natal em famílias afetadas.
É importante distinguir a DH de outras causas de coreia, como a coreia de Sydenham (imunomediada, pós-estreptocócica), a doença de Wilson (autossômica recessiva, com acúmulo de cobre), a neuroacantocitose e as coreias medicamentosas (discinesia tardia). O diagnóstico diferencial é guiado pela história clínica, exame neurológico, exames de imagem (atrofia do caudado na ressonância magnética) e testes laboratoriais específicos. O teste genético para a expansão CAG é o que confirma a DH e a distingue das demais.
A pegadinha desta questão está em associar a DH a biomarcadores bioquímicos inespecíficos, como níveis de dopamina, serotonina ou ácido úrico. Embora haja desregulação dopaminérgica na DH (hiperatividade dopaminérgica no estriado contribui para a coreia), a dosagem de dopamina no líquor não é utilizada para diagnóstico. O mesmo vale para serotonina, que está relacionada a transtornos de humor, mas não é específica para DH. O biomarcador definitivo é genético: a expansão CAG no gene HTT.
Guarde a fronteira entre o mecanismo fisiopatológico (degeneração dos gânglios da base por proteína huntingtina mutante) e o biomarcador diagnóstico (teste genético para repetições CAG). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.
Alternativa A — ❌ Incorreta
Níveis elevados de ácido úrico no sangue não são biomarcadores de degeneração neuronal na DH. O ácido úrico está associado a gota e outras condições metabólicas, não à neurodegeneração. Não há correlação entre ácido úrico e DH.
Alternativa B — ❌ Incorreta
Embora haja hiperatividade dopaminérgica no estriado na DH, o aumento de dopamina no líquor não é um biomarcador utilizado para confirmar o diagnóstico. A dosagem de dopamina no líquor não é específica nem sensível para DH, e não faz parte dos critérios diagnósticos.
Alternativa C — ❌ Incorreta
A diminuição dos níveis de serotonina está associada a transtornos de humor, como depressão, mas não é específica para DH. Embora sintomas depressivos sejam comuns na DH, a serotonina não é um biomarcador diagnóstico da doença. A alternativa corretamente afirma que não é específica, mas isso a torna incorreta como resposta à pergunta sobre o biomarcador de confirmação.
Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A presença de repetições CAG no gene HTT é o biomarcador genético que confirma o diagnóstico de DH. A expansão instável da repetição CAG leva à produção de uma proteína huntingtina mutante, que se acumula e causa degeneração neuronal seletiva nos gânglios da base, especialmente no núcleo caudado e putame. O teste genético detecta o número de repetições CAG, sendo diagnóstico quando acima de 39 repetições.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Alterações nos níveis de neurotransmissores colinérgicos não são características da DH. Embora haja disfunção de múltiplos sistemas de neurotransmissores na DH, a alteração colinérgica não é um biomarcador diagnóstico. A alternativa está incorreta ao afirmar que não são características, pois há alterações colinérgicas, mas não são utilizadas para diagnóstico.
Gabarito: letra D