Doença de Huntington: mecanismo fisiopatológico
Gabarito: letra C. A Doença de Huntington (DH) é causada por uma mutação autossômica dominante no gene HTT (cromossomo 4), com expansão instável da repetição do trinucleotídeo CAG, que resulta na produção de uma proteína huntingtina anormal e na morte seletiva de neurônios espinhosos de tamanho médio no estriado (núcleo caudado e putame), afetando os gânglios da base. Essa é a base fisiopatológica que a alternativa C descreve corretamente.
A Doença de Huntington é uma condição neurodegenerativa progressiva, incapacitante e fatal, sendo a causa mais comum de coreia hereditária de início na idade adulta. O termo "coreia" refere-se a movimentos involuntários, rápidos e irregulares, que resultam da disfunção dos núcleos da base — um conjunto de estruturas subcorticais que inclui o estriado (caudado e putame), o globo pálido, a substância negra e o núcleo subtalâmico. Essas estruturas formam circuitos que modulam o movimento voluntário, e sua degeneração seletiva na DH leva ao quadro motor característico, além de sintomas psiquiátricos e cognitivos.
O mecanismo molecular central é a expansão de repetições CAG no gene HTT. Em indivíduos normais, o número de repetições varia entre 10 e 35; na DH, há mais de 36 repetições, e quanto maior o número, mais precoce e grave é a doença (fenômeno da antecipação). A proteína huntingtina mutante adquire uma conformação tóxica, formando agregados que comprometem funções celulares como transcrição gênica, transporte axonal e autofagia, levando à morte neuronal. A vulnerabilidade seletiva é notável: os neurônios espinhosos médios do estriado que projetam para o globo pálido externo são os mais afetados, o que explica a coreia como manifestação inicial.
Na prática clínica, o diagnóstico é confirmado por teste genético que detecta o número de repetições CAG, e a neuroimagem pode mostrar atrofia do caudado e do putame. O tratamento é sintomático, com foco no controle dos movimentos coreicos (antipsicóticos ou tetrabenazina) e no manejo dos sintomas psiquiátricos. Não há terapia modificadora da doença até o momento.
É importante distinguir a DH de outras doenças neurodegenerativas que também afetam os gânglios da base, como a doença de Parkinson, na qual há perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra, levando a bradicinesia, rigidez e tremor de repouso. Enquanto a DH cursa com coreia (movimentos hipercinéticos), o Parkinson cursa com hipocinesia. Essa distinção é crucial para interpretar as alternativas.
A banca explora justamente a confusão entre os mecanismos de diferentes doenças neurodegenerativas: Alzheimer (beta-amiloide), Parkinson (dopamina) e Huntington (expansão CAG). Guarde a tríade: DH = gene HTT + CAG + estriado; é exatamente esse critério que separa a alternativa correta das demais.
Alternativa A — ❌ Incorreta
O acúmulo de proteínas beta-amiloides com formação de placas senis é o mecanismo fisiopatológico da doença de Alzheimer, não da DH. Na DH, o agente tóxico é a huntingtina mutante, não o beta-amiloide. A banca troca o mecanismo de uma doença neurodegenerativa por outra para confundir o candidato.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A degeneração dos neurônios da via motora com fraqueza e atrofia musculares é característica da esclerose lateral amiotrófica (ELA), que acomete o neurônio motor superior e inferior. Na DH, a degeneração é seletiva nos gânglios da base (estriado), e o quadro motor é hipercinético (coreia), não fraqueza muscular.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Descreve com precisão o mecanismo: mutação no gene HTT com expansão de repetições CAG, causando morte seletiva de neurônios nos gânglios da base (especificamente no estriado — núcleo caudado e putame). É a definição fisiopatológica clássica da DH, confirmada por teste genético.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A diminuição da dopamina que afeta as vias motoras e leva a tremores é o mecanismo da doença de Parkinson, não da DH. Na DH, o problema não é deficiência de dopamina, mas sim a toxicidade da huntingtina mutante no estriado. Além disso, o tremor de repouso é típico do Parkinson, enquanto a DH se manifesta com coreia.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A inflamação crônica do SNC não é o mecanismo primário da DH. Embora haja ativação de células da glia (microgliose e astrocitose) como resposta secundária à neurodegeneração, o evento inicial e determinante é a mutação genética com expansão CAG. A alternativa descreve um processo inespecífico, não o mecanismo central da doença.
Gabarito: letra C — a única que identifica corretamente a mutação no gene HTT, a expansão CAG e a morte seletiva neuronal nos gânglios da base.