A doença de Parkinson pode apresentar formas genéticas e esporádicas. Estudos moleculares nas últimas décadas permitiram identificar múltiplas mutações associadas ao desenvolvimento do parkinsonismo familiar. Entre os genes mais relevantes, destacam-se SNCA (PARK1 e PARK4), PRKN (PARK2), PINK1 (PARK6) e LRRK2 (PARK8). Considerando as características genéticas e fisiopatológicas desses genes, assinale a alternativa correta.
AO gene PRKN (PARK2) está relacionado a formas da doença de herança autossômica dominante, devido à duplicação da proteína Parkina, cuja expressão excessiva leva à formação de corpúsculos de Lewy.
BO gene LRRK2 (PARK8) é considerado marcador exclusivo de casos esporádicos de Parkinson e não apresenta envolvimento com o parkinsonismo familiar.
CA mutação no gene SNCA (PARK1) representa a primeira causa genética descrita de doença de Parkinson, e sua forma de herança é autossômica dominante. O produto desse gene é a alfassinucleína, proteína abundante nas terminações pré-sinápticas e presente nos corpúsculos de Lewy.
DAs duplicações e triplicações do gene PINK1 (PARK6) estão associadas à forma PARK4 da doença, cuja principal característica é o acúmulo de dopamina no corpo estriado.
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GabaritoC — A mutação no gene SNCA (PARK1) representa a primeira causa genética descrita de doença de Parkinson, e sua forma de herança é autossômica dominante. O produto desse gene é a alfassinucleína, proteína abundante nas terminações pré-sinápticas e presente nos corpúsculos de Lewy.
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Genética da Doença de Parkinson: SNCA, PRKN, PINK1 e LRRK2
Gabarito: letra C. A alternativa correta descreve com precisão o gene SNCA (PARK1): foi a primeira causa genética descrita de doença de Parkinson, apresenta herança autossômica dominante e codifica a alfassinucleína, proteína pré-sináptica que compõe os corpúsculos de Lewy. As demais alternativas erram ao atribuir herança dominante ao PRKN (que é recessivo), ao excluir o LRRK2 do parkinsonismo familiar e ao confundir duplicações/triplicações do PINK1 com a forma PARK4 (que na verdade está ligada ao SNCA).
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que classicamente se apresenta de forma esporádica, mas uma parcela dos casos tem base genética monogênica. O estudo dessas formas familiares foi fundamental para desvendar a fisiopatologia da doença, revelando vias como a degradação proteica, a função mitocondrial e o tráfego vesicular. Os genes mais relevantes são organizados em loci PARK, e cada um tem um padrão de herança e um mecanismo patogênico próprio — é exatamente essa distinção que a questão explora.
O gene SNCA, que codifica a alfassinucleína, foi o primeiro gene associado à DP familiar. Mutações pontuais e duplicações/triplicações do gene causam parkinsonismo autossômico dominante. A alfassinucleína é uma proteína abundante nas terminações pré-sinápticas e é o principal componente dos corpúsculos de Lewy, as inclusões intracitoplasmáticas características da doença. O ganho de função (seja por mutação que altera a conformação da proteína, seja por aumento da dosagem gênica) leva ao acúmulo e à agregação da proteína, contribuindo para a neurodegeneração.
O gene PRKN (parkina) e o gene PINK1, por outro lado, estão associados a formas de herança autossômica recessiva, geralmente de início precoce (antes dos 45 anos). A parkina é uma ubiquitina-ligase E3 envolvida na degradação proteica via proteassomo, e o PINK1 atua na mitofagia (remoção de mitocôndrias danificadas). Mutações nesses genes causam perda de função, e não ganho de função como no SNCA. Já o gene LRRK2 (PARK8) é a causa mais comum de DP familiar autossômica dominante, mas também está associado a casos esporádicos — não é, portanto, exclusivo de nenhuma das duas formas.
A pegadinha central da questão está na inversão dos padrões de herança e na associação incorreta entre genes e loci PARK. A banca troca o recessivo pelo dominante (alternativa A), exclui o LRRK2 do contexto familiar (alternativa B) e mistura os loci PARK4 e PARK6 (alternativa D). A alternativa C é a única que mantém todas as informações corretas, amarrando gene, herança, produto proteico e correlação com os corpúsculos de Lewy.
Guarde a tabela abaixo — ela resume o que você precisa saber para resolver qualquer questão sobre genética da DP:
Gene
Locus PARK
Herança
Produto/Função
Mecanismo
SNCA
PARK1 e PARK4
Autossômica dominante
Alfassinucleína (pré-sináptica)
Ganho de função (mutação ou duplicação/triplicação)
PRKN
PARK2
Autossômica recessiva
Parkina (ubiquitina-ligase E3)
Perda de função
PINK1
PARK6
Autossômica recessiva
Quinase mitocondrial (mitofagia)
Perda de função
LRRK2
PARK8
Autossômica dominante
Quinase (via de sinalização)
Ganho de função
É nessa distinção entre herança dominante e recessiva, e entre os loci PARK, que as alternativas se dividem — vamos analisar cada uma.
Genes da doença de Parkinson: SNCA (PARK1 e PARK4) (Herança autossômica dominante, Produto: alfassinucleína, Corpúsculos de Lewy); PRKN (PARK2) (Herança autossômica recessiva, Produto: parkina (ubiquitina-ligase E3), Perda de função); PINK1 (PARK6) (Herança autossômica recessiva, Produto: quinase mitocondrial, Perda de função); LRRK2 (PARK8) (Herança autossômica dominante, Produto: quinase, Ganho de função)
Alternativa A — ❌ Incorreta
O erro está na herança: o gene PRKN (PARK2) está associado a formas autossômicas recessivas, não dominantes. Além disso, a alternativa afirma que a "duplicação da proteína Parkina" leva à formação de corpúsculos de Lewy — o que está duplamente errado. Primeiro, a parkina é uma enzima (ubiquitina-ligase E3), não uma proteína estrutural que se acumula; segundo, as mutações no PRKN causam perda de função (recessivo), e não ganho de função por duplicação. Os corpúsculos de Lewy são formados principalmente por alfassinucleína, não por parkina.
Alternativa B — ❌ Incorreta
O gene LRRK2 (PARK8) não é exclusivo de casos esporádicos — pelo contrário, é a causa mais comum de DP familiar autossômica dominante. A alternativa inverte completamente o papel do gene: ele está fortemente envolvido no parkinsonismo familiar, embora também possa contribuir para casos esporádicos. A afirmação de que "não apresenta envolvimento com o parkinsonismo familiar" é falsa.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Esta alternativa está correta em todos os pontos: o gene SNCA (PARK1) foi a primeira causa genética descrita de DP; sua herança é autossômica dominante; e seu produto, a alfassinucleína, é uma proteína abundante nas terminações pré-sinápticas e o principal componente dos corpúsculos de Lewy. A descrição bate exatamente com o conhecimento consolidado sobre a genética da doença.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A alternativa confunde os loci PARK. As duplicações e triplicações do gene SNCA (e não do PINK1) estão associadas à forma PARK4 da doença. O gene PINK1 corresponde ao locus PARK6 e está associado a herança recessiva, não a duplicações/triplicações. Além disso, a característica fisiopatológica da DP não é o "acúmulo de dopamina no corpo estriado" — na verdade, há deficiência de dopamina devido à degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra.