Questão de Medicina — Endocrinologia — FUNDATEC 2025

Doença de Cushing: diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome do ACTH ectópico

Gabarito: letra E. O cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (IPSS) é o método mais sensível e específico para diferenciar a doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH) da síndrome do ACTH ectópico, sendo indicado quando a ressonância magnética da hipófise é negativa ou inconclusiva e os testes bioquímicos são ambíguos. As demais alternativas contêm erros conceituais: a dosagem isolada de ACTH não diferencia as duas causas de hipercortisolismo ACTH-dependente; a ressonância de sela túrcica não é sempre conclusiva, pois 40 a 45% dos adenomas hipofisários não são identificados; a resposta suprimida ao teste de dexametasona em dose alta sugere doença de Cushing, não produção ectópica; e a hiperpigmentação cutânea é mediada por ACTH, não por cortisol, e ocorre em casos de ACTH muito elevado, não nos leves.

A doença de Cushing é uma forma específica de síndrome de Cushing, caracterizada por hipercortisolismo decorrente de um adenoma hipofisário secretor de ACTH. A síndrome de Cushing, por sua vez, engloba qualquer causa de exposição crônica a glicocorticoides, incluindo tumores suprarrenais (ACTH-independente) e secreção ectópica de ACTH (por exemplo, tumores carcinoides brônquicos). O diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome do ACTH ectópico é um dos desafios clínicos mais importantes, pois ambos apresentam níveis de ACTH normais ou elevados e manifestações clínicas semelhantes.

A abordagem diagnóstica segue um fluxograma: primeiro, confirma-se o hipercortisolismo (com teste de supressão com 1 mg de dexametasona, cortisol livre urinário de 24h ou cortisol salivar noturno); depois, mede-se o ACTH basal para distinguir causas ACTH-dependentes (doença de Cushing e ACTH ectópico) das ACTH-independentes (tumores suprarrenais). Nos casos ACTH-dependentes, a ressonância magnética da hipófise é realizada, mas não é conclusiva em uma proporção significativa de casos — cerca de 40 a 45% dos adenomas hipofisários não são visualizados. Quando a imagem é negativa ou os testes bioquímicos são inconclusivos, o cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (IPSS) é o exame de escolha, com sensibilidade e especificidade superiores a 90%.

O IPSS consiste na cateterização das veias petrosas inferiores com coleta de sangue para dosagem de ACTH antes e após estímulo com CRH (hormônio liberador de corticotrofina). Um gradiente central/periférico de ACTH ≥ 2 (ou ≥ 3 após CRH) indica origem hipofisária (doença de Cushing), enquanto gradiente menor sugere origem ectópica. Esse exame é invasivo e deve ser realizado em centros especializados, mas é o padrão-ouro para o diagnóstico diferencial.

A pegadinha central desta questão é a inversão de conceitos: a banca troca o papel do teste de dexametasona em dose alta (que suprime na doença de Cushing, não na ectópica) e atribui a hiperpigmentação ao cortisol, quando na verdade é mediada por ACTH. Além disso, a alternativa A ignora que a dosagem isolada de ACTH não diferencia as duas causas ACTH-dependentes, e a alternativa B superestima a acurácia da ressonância magnética.

Guarde o fluxo diagnóstico: confirmação do hipercortisolismo → ACTH basal → se ACTH normal/elevado, RM de hipófise → se inconclusiva, IPSS. É exatamente nessa sequência que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A dosagem isolada de ACTH plasmático não é suficiente para distinguir a doença de Cushing das causas ectópicas de hipercortisolismo. Na doença de Cushing e na síndrome do ACTH ectópico, os níveis de ACTH estão normais ou elevados — ou seja, o ACTH não diferencia essas duas condições. O ACTH é útil apenas para separar causas ACTH-dependentes (doença de Cushing e ectópica) das ACTH-independentes (tumores suprarrenais), nas quais o ACTH está suprimido. Para diferenciar doença de Cushing de ACTH ectópico, são necessários testes adicionais, como o teste de supressão com dexametasona em dose alta e o cateterismo dos seios petrosos inferiores.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A ressonância magnética da sela túrcica não é sempre conclusiva, pois a maioria dos adenomas hipofisários produtores de ACTH é pequena (microadenomas, < 10 mm) e cerca de 40 a 45% deles não são identificados na RM. Portanto, uma RM negativa não exclui doença de Cushing. A alternativa erra ao afirmar que a maioria dos adenomas tem mais de 6 mm — na verdade, muitos são menores que 6 mm e passam despercebidos. Quando a RM é negativa ou inconclusiva, o IPSS é indicado.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A resposta suprimida ao teste de dexametasona em dose alta é altamente sugestiva de doença de Cushing (adenoma hipofisário), não de produção ectópica de ACTH. No teste de Liddle (2 mg de dexametasona a cada 6 horas por 2 dias), a supressão do cortisol livre urinário para menos de 10% do valor basal ocorre em pacientes com adenomas hipofisários, enquanto na síndrome do ACTH ectópico e nos tumores suprarrenais não há supressão. A alternativa inverte o resultado esperado.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A hiperpigmentação cutânea é mediada por ACTH, não por cortisol. O ACTH, ao ser secretado em excesso, estimula os melanócitos, causando hiperpigmentação. Esse achado é mais comum em casos de ACTH muito elevado, como na síndrome do ACTH ectópico ou em doença de Cushing avançada, e não em casos leves. Além disso, a hiperpigmentação não é um sinal comum nos casos leves de doença de Cushing, pois os níveis de ACTH costumam ser apenas moderadamente elevados.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (IPSS) é considerado o método mais sensível e específico para diferenciar doença de Cushing de secreção ectópica de ACTH. Com sensibilidade e especificidade superiores a 90%, o IPSS é o padrão-ouro quando a RM da hipófise é negativa ou inconclusiva e os testes bioquímicos são ambíguos. O gradiente central/periférico de ACTH, especialmente após estímulo com CRH, permite distinguir com alta acurácia a origem hipofisária da ectópica.

Gabarito: letra E