Questão de Medicina — Endocrinologia — FUNDATEC 2025

Hiperplasia Adrenal Congênita: defeitos enzimáticos e apresentação clínica

Gabarito: letra B. O quadro de recém-nascida com genitália ambígua, vômitos, letargia, desidratação, hiponatremia e hipercalemia é a forma clássica perdedora de sal da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC), causada na grande maioria dos casos pela deficiência da enzima 21-hidroxilase. Essa enzima é essencial tanto para a síntese de cortisol quanto de aldosterona; sua deficiência leva ao acúmulo de precursores androgênicos (virilização) e à insuficiência mineralocorticoide (perda de sal).

A HAC é um grupo de doenças autossômicas recessivas caracterizadas por defeitos nas enzimas da esteroidogênese adrenal. O córtex da adrenal produz três classes de hormônios: glicocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) e andrógenos (DHEA, androstenediona). Cada etapa da síntese é catalisada por uma enzima específica, e a deficiência de qualquer uma delas gera um padrão clínico-laboratorial próprio, dependendo de quais hormônios ficam deficientes e quais precursores se acumulam.

A enzima 21-hidroxilase (codificada pelo gene CYP21A2) é responsável pela conversão da 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol (precursor do cortisol) e da progesterona em desoxicorticosterona (precursor da aldosterona). Sua deficiência é responsável por cerca de 90-95% dos casos de HAC. Na forma clássica perdedora de sal, há bloqueio quase completo da enzima, resultando em: (1) deficiência de cortisol, que por feedback negativo aumenta o ACTH e estimula a produção de precursores androgênicos — daí a virilização da genitália feminina (clitoromegalia, fusão de lábios); (2) deficiência de aldosterona, que causa perda renal de sódio e retenção de potássio — daí a hiponatremia, hipercalemia, desidratação, vômitos e letargia, tipicamente manifestando-se entre o 7º e o 14º dia de vida, como no caso da paciente.

O diagnóstico laboratorial é confirmado pela dosagem de 17-OH-progesterona, que se encontra extremamente elevada (geralmente > 100 ng/mL na forma clássica). O rastreamento neonatal é feito pelo teste do pezinho, que dosa exatamente esse metabólito. O tratamento de urgência envolve reposição de fluidos e eletrólitos, glicocorticoides (hidrocortisona) e mineralocorticoides (fludrocortisona).

A distinção entre os defeitos enzimáticos é feita pelo padrão de hormônios afetados e pelos precursores acumulados. A deficiência de 21-hidroxilase é a única que combina virilização com perda de sal grave no período neonatal. As demais deficiências têm apresentações distintas: a 11β-hidroxilase causa virilização mas com hipertensão (por acúmulo de desoxicorticosterona, um mineralocorticoide potente); a 17-hidroxilase causa ausência de virilização (na verdade, falha de desenvolvimento genital em ambos os sexos) e hipertensão; a colesterol desmolase (lipoid HAC) causa insuficiência adrenal total com genitália feminina em ambos os sexos; e a 3β-HSD causa virilização leve com perda de sal, mas é muito rara e cursa com níveis baixos de 17-OH-progesterona.

A pegadinha que a banca explora é justamente a associação automática entre genitália ambígua e qualquer defeito enzimático da HAC. O candidato deve lembrar que a forma mais comum e a que se apresenta com o quadro clássico de perda de sal no recém-nascido é a deficiência de 21-hidroxilase. As outras deficiências, embora também causem HAC, têm apresentações clínicas distintas, especialmente em relação à pressão arterial e ao padrão de virilização.

Guarde o critério decisivo: virilização + perda de sal (hiponatremia + hipercalemia) = deficiência de 21-hidroxilase. É exatamente essa combinação que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A deficiência de 17-hidroxilase bloqueia a síntese de cortisol e de andrógenos, mas a desoxicorticosterona (um mineralocorticoide) se acumula, causando hipertensão e hipocalemia, não perda de sal. Além disso, não há virilização — na verdade, há falha de desenvolvimento genital em ambos os sexos (genitália feminina em meninos e ausência de puberdade em meninas). O quadro da paciente, com hiponatremia e hipercalemia, é o oposto do esperado nessa deficiência.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A deficiência de 21-hidroxilase é a causa mais comum de HAC (cerca de 90-95% dos casos) e a única que explica todos os achados da paciente: virilização da genitália feminina (clitoromegalia) por acúmulo de andrógenos, e perda de sal (hiponatremia, hipercalemia, desidratação, vômitos, letargia) por deficiência de aldosterona. A forma clássica perdedora de sal se manifesta nos primeiros dias de vida, exatamente como descrito no enunciado. O diagnóstico é confirmado pela dosagem de 17-OH-progesterona, que está muito elevada.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A deficiência de 11β-hidroxilase também causa virilização (por acúmulo de andrógenos), mas não causa perda de sal — pelo contrário, causa hipertensão e hipocalemia, devido ao acúmulo de desoxicorticosterona, um mineralocorticoide potente. O quadro da paciente, com hiponatremia e hipercalemia, é incompatível com essa deficiência.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A deficiência de colesterol desmolase (também chamada de hiperplasia adrenal congênita lipoide) é a forma mais grave, com bloqueio total da esteroidogênese. Causa insuficiência adrenal completa com perda de sal, mas não causa virilização — na verdade, ambos os sexos nascem com genitália feminina, pois não há produção de andrógenos. A paciente apresenta clitoromegalia, o que exclui essa possibilidade.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A deficiência de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase (3β-HSD) é uma forma rara de HAC que causa perda de sal e virilização leve (por acúmulo de DHEA, um andrógeno fraco). No entanto, é muito menos comum que a deficiência de 21-hidroxilase, e o quadro clássico de virilização significativa com perda de sal no período neonatal é muito mais característico da deficiência de 21-hidroxilase. Além disso, na deficiência de 3β-HSD, a 17-OH-progesterona não se acumula (ela é substrato da enzima deficiente), o que a diferencia laboratorialmente.

Gabarito: letra B