Questão de Medicina — Doenças Infecto-Parasitárias — FUNDATEC 2025

Hepatotoxicidade na tuberculose: reintrodução escalonada do esquema RIPE

Gabarito: letra A. Na hepatotoxicidade induzida por drogas antituberculose, após a suspensão do esquema e melhora clínico-laboratorial, a conduta é a reintrodução escalonada dos fármacos, começando por rifampicina e isoniazida (ou rifampicina + etambutol), com monitorização da função hepática, e só então adicionar pirazinamida, se tolerada — conforme as diretrizes do Ministério da Saúde e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT). A alternativa A espelha exatamente essa sequência.

A hepatotoxicidade é um dos efeitos adversos mais temidos no tratamento da tuberculose, pois pode levar à falência hepática e à interrupção do esquema, comprometendo a cura e favorecendo a resistência bacteriana. O esquema básico (RIPE) combina quatro drogas com potencial hepatotóxico: isoniazida (H), rifampicina (R) e pirazinamida (Z) são as mais implicadas; o etambutol (E) é o menos hepatotóxico, mas não é isento de risco. A lesão hepática pode se manifestar como elevação assintomática de transaminases (que costuma ser transitória e não exige suspensão) ou como hepatite franca, com icterícia, colúria e sintomas — o que obriga a parar o tratamento.

O critério para suspender o esquema é objetivo: transaminases acima de 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), mesmo sem sintomas, ou acima de 3 vezes o LSN acompanhadas de sintomas (como anorexia, náuseas, vômitos) ou de icterícia. No caso do enunciado, o paciente apresenta AST 480 U/L e ALT 510 U/L (valores muito acima de 5× o LSN, que é cerca de 40 U/L), além de icterícia e colúria — quadro grave que justifica a suspensão de todas as drogas. Após a normalização das enzimas (ou redução para níveis aceitáveis), inicia-se a reintrodução escalonada, nunca o reinício simultâneo de tudo.

A sequência de reintrodução é o ponto central da questão. As diretrizes brasileiras preconizam: primeiro, reintroduzir rifampicina + etambutol (RE); após 3 a 7 dias, se a função hepática se mantiver estável, adicionar isoniazida (H); e, por fim, se tudo correr bem, acrescentar pirazinamida (Z). A lógica é começar pelas drogas menos hepatotóxicas e mais essenciais, deixando a pirazinamida — a mais hepatotóxica do esquema — por último, pois é a que mais frequentemente causa hepatite. A cada etapa, deve-se monitorar a função hepática antes de prosseguir. Se houver nova elevação das enzimas ou reaparecimento de sintomas, suspende-se o último fármaco adicionado.

A alternativa A, ao dizer "começando por rifampicina e isoniazida", está essencialmente correta, pois reflete a prática de iniciar com as drogas de primeira linha menos hepatotóxicas (R e H, ou R+E) e adicionar a pirazinamida por último. A menção a "rifampicina e isoniazida" em vez de "rifampicina e etambutol" é uma variação aceitável, já que ambas as sequências (R+E → H → Z ou R+H → Z) são descritas na literatura, sempre deixando a pirazinamida para o final. O essencial — escalonamento, monitorização e pirazinamida por último — está presente.

A pegadinha da questão está em inverter a ordem de reintrodução ou em sugerir substituição definitiva do esquema. A banca explora a confusão entre "qual droga é a mais hepatotóxica" (pirazinamida, não rifampicina) e a falsa ideia de que, após a melhora, pode-se reiniciar tudo de uma vez. O candidato que não domina o protocolo de reintrodução tende a errar.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Esta é a conduta apropriada. Após a suspensão do esquema por hepatotoxicidade e a melhora clínico-laboratorial, a reintrodução deve ser escalonada, começando pelas drogas menos hepatotóxicas (rifampicina e isoniazida, ou rifampicina + etambutol), com monitorização da função hepática a cada etapa, e a pirazinamida — a mais hepatotóxica — deve ser adicionada por último, se tolerada. Essa sequência é preconizada pelas diretrizes do Ministério da Saúde e da SBPT, que orientam: RE → RE+H → REH+Z, com intervalos de 3 a 7 dias entre cada adição e controle laboratorial antes de prosseguir.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Reiniciar o esquema completo (RIPE) de uma só vez é contraindicado. A suspensão temporária não "resolve" a hepatotoxicidade a ponto de permitir a reintrodução simultânea de todas as drogas — o risco de nova lesão hepática grave é alto, e a reintrodução escalonada é justamente para identificar qual fármaco é o responsável e evitar reexposição maciça. A conduta correta é o escalonamento, não o reinício em bloco.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Inverte a ordem de reintrodução. A pirazinamida é a droga mais hepatotóxica do esquema e deve ser reintroduzida por último, não junto com a isoniazida no início. A rifampicina, embora também hepatotóxica, é reintroduzida precocemente (com ou sem etambutol), pois é a droga mais potente do esquema e essencial para a esterilização das lesões. A alternativa erra ao afirmar que a rifampicina deve ser reintroduzida por último.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Substituir definitivamente todas as drogas hepatotóxicas por esquema de segunda linha é precipitado e não é a conduta inicial. A substituição definitiva só é considerada em casos de hepatotoxicidade grave e prolongada (enzimas que não normalizam após 4 semanas) ou em casos graves de TB, quando não é possível reintroduzir o esquema básico. No caso do enunciado, houve melhora clínica e laboratorial após 3 semanas, o que permite a tentativa de reintrodução escalonada do esquema de primeira linha antes de partir para drogas de segunda linha, que são menos eficazes e mais tóxicas.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Manter apenas etambutol e pirazinamida até completar 6 meses é um esquema inadequado e incompleto. O etambutol é o menos hepatotóxico, mas a pirazinamida é justamente a mais hepatotóxica — mantê-la sem as outras drogas não faz sentido. Além disso, um esquema com apenas duas drogas (e sem rifampicina e isoniazida, as mais potentes) é insuficiente para tratar a tuberculose, com alto risco de falência terapêutica e resistência. A conduta correta é a reintrodução escalonada do esquema completo, não a manutenção de um esquema parcial.

Gabarito: letra A