Questão de Medicina — Farmacologia e Anestesiologia — FUNDATEC 2025

Toxicidade de fármacos no LES: azatioprina e hepatotoxicidade

Gabarito: letra A. O quadro é de hepatotoxicidade induzida pela azatioprina, imunossupressor metabolizado pela enzima tiopurina metiltransferase (TPMT), cuja toxicidade hepática se manifesta com elevação de transaminases (AST 265, ALT 310) e bilirrubina (2,4 mg/dL), acompanhada de icterícia e hepatomegalia — exatamente o perfil laboratorial e clínico descrito. As demais alternativas confundem o mecanismo: a hidroxicloroquina não causa hepatotoxicidade aguda nem rabdomiólise típica, e a miopatia por corticoide cursa com CK normal ou discretamente elevada, não com valores de 1.850 U/L.

A azatioprina é um pró-fármaco da 6-mercaptopurina, convertida em metabólitos ativos (tioguaninas) que inibem a síntese de purinas e a proliferação de linfócitos. A enzima TPMT é responsável por inativar parte da droga; pacientes com atividade reduzida da TPMT acumulam metabólitos tóxicos, aumentando o risco de mielossupressão e hepatotoxicidade. A lesão hepática pode ser colestática, hepatocelular ou mista, e se apresenta com icterícia, hepatomegalia e elevação de transaminases e bilirrubina — o que casa perfeitamente com o caso. A paciente usa 150 mg/dia, dose dentro da faixa terapêutica (até 3 mg/kg/dia), mas a toxicidade pode ocorrer mesmo em doses habituais, especialmente em pacientes com polimorfismos da TPMT ou em uso concomitante de outros hepatotóxicos.

A hidroxicloroquina, por sua vez, tem toxicidade crônica bem documentada, mas o alvo principal é a retina (retinopatia por depósito do fármaco no epitélio pigmentar), e não o fígado. A hepatotoxicidade por hidroxicloroquina é raríssima e não se apresenta com o padrão agudo descrito. A rabdomiólise também não é efeito adverso típico da hidroxicloroquina — a miopatia por antimaláricos é rara e geralmente associada a uso prolongado em altas doses, com CK normal ou levemente elevada. Já a miopatia por corticoide (alternativa D) é uma complicação clássica do uso crônico de glicocorticoides, mas se caracteriza por fraqueza proximal insidiosa com CK normal ou discretamente elevada — nunca com CK de 1.850 U/L e DHL de 1.020 U/L, que indicam lesão muscular aguda e extensa, típica de rabdomiólise ou miosite inflamatória.

A alternativa E (reativação lúpica) é tentadora, pois o LES pode cursar com miosite e hepatite autoimune. Porém, a paciente está em uso de três imunossupressores (prednisona, azatioprina e hidroxicloroquina) em doses adequadas, o que torna a reativação menos provável. Além disso, a elevação de CK e DHL com fraqueza proximal e urina escurecida sugere fortemente rabdomiólise, que não é manifestação típica de atividade lúpica isolada. A combinação de hepatotoxicidade (transaminases e bilirrubina elevadas) com rabdomiólise (CK e DHL elevados) pode ocorrer em quadros virais, tóxicos ou autoimunes, mas a alternativa A explica o componente hepático de forma mais específica e plausível, sendo a resposta mais correta entre as opções.

A pegadinha central desta questão é a associação automática entre fraqueza proximal e miopatia por corticoide (alternativa D), que é um distrator clássico em pacientes com LES em uso crônico de prednisona. O candidato que não conhece o perfil laboratorial da miopatia esteroide (CK normal ou pouco elevada) cai na armadilha. Da mesma forma, a alternativa B tenta atribuir à hidroxicloroquina um efeito que ela não tem, e a C mistura dois conceitos (hepatotoxicidade e rabdomiólise) sem fundamento farmacológico. A chave é correlacionar o padrão laboratorial com o mecanismo de toxicidade de cada fármaco.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A azatioprina é metabolizada pela TPMT, e a deficiência dessa enzima (congênita ou adquirida) leva ao acúmulo de metabólitos tóxicos (6-tioguaninas), causando hepatotoxicidade. O quadro clínico-laboratorial — icterícia, hepatomegalia, AST 265, ALT 310, bilirrubina total 2,4 mg/dL — é compatível com lesão hepática induzida pela droga. A elevação de CK e DHL pode ser explicada por rabdomiólise concomitante, que também pode ser desencadeada por azatioprina (embora menos comum), ou por outra causa associada. A alternativa está correta ao apontar o mecanismo via TPMT e o padrão de elevação de transaminases e bilirrubina.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A hidroxicloroquina não causa rabdomiólise de forma típica, e não há interação farmacológica conhecida com corticoide que precipite esse quadro. A toxicidade muscular por antimaláricos é rara e geralmente se manifesta como miopatia crônica com CK normal ou levemente elevada, não com CK de 1.850 U/L. A alternativa erra ao atribuir à hidroxicloroquina um efeito que não é característico e ao inventar uma interação com corticoide sem respaldo farmacológico.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A hidroxicloroquina não é hepatotóxica de forma aguda e dose-dependente. Sua toxicidade hepática é raríssima e não se apresenta com o padrão agudo de icterícia e rabdomiólise descrito. A alternativa mistura dois conceitos (hepatotoxicidade e rabdomiólise) sem fundamento: a hidroxicloroquina não causa rabdomiólise típica, e a hepatotoxicidade aguda não é um efeito adverso reconhecido do fármaco. O perfil de toxicidade da hidroxicloroquina é crônico e concentra-se na retina (retinopatia), além de efeitos gastrointestinais e cutâneos.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A miopatia por corticoide é uma complicação real do uso crônico de glicocorticoides, mas se caracteriza por fraqueza proximal insidiosa com CK normal ou discretamente elevada. O valor de CK de 1.850 U/L é incompatível com esse mecanismo — indica lesão muscular aguda e extensa, típica de rabdomiólise ou miosite inflamatória. Além disso, a alternativa atribui a hepatotoxicidade a uma "lesão muscular secundária", o que não explica a elevação de transaminases e bilirrubina de forma adequada. A miopatia esteroide não causa hepatotoxicidade.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A reativação lúpica com comprometimento muscular e hepático simultâneo é uma hipótese possível, mas menos provável diante do uso de três imunossupressores em doses adequadas. A elevação de CK e DHL com fraqueza proximal e urina escurecida sugere rabdomiólise, que não é manifestação típica de atividade lúpica isolada. Além disso, a alternativa é genérica e não aponta um mecanismo específico, enquanto a alternativa A oferece uma explicação farmacológica mais precisa e plausível para o quadro hepático. A reativação lúpica poderia causar miosite (com CK elevada) e hepatite, mas o padrão apresentado é mais compatível com toxicidade medicamentosa.

Gabarito: letra A