Questão de Medicina — Farmacologia e Anestesiologia — FUNDATEC 2025

Interações medicamentosas: claritromicina e digoxina

Gabarito: letra C. A claritromicina é um inibidor potente da glicoproteína-P (P-gp), transportador de efluxo que remove a digoxina do organismo. Ao inibir essa via, o antibiótico eleva os níveis séricos de digoxina, causando toxicidade digitálica — quadro que se manifesta com confusão mental, náuseas, vômitos e arritmias ventriculares, exatamente o que o paciente apresentou. As demais alternativas descrevem interações que não são as mais prováveis para o caso.

A interação medicamentosa é um dos pilares do uso racional de medicamentos, e a banca explora aqui uma das mais clássicas e perigosas da prática clínica: a interação entre macrolídeos (como a claritromicina) e a digoxina. Para entender por que a letra C é a correta, é preciso compreender o papel da glicoproteína-P (P-gp). A P-gp é uma proteína transportadora de membrana que atua como uma "bomba de efluxo", ou seja, ela expulsa substâncias de dentro das células de volta para o lúmen intestinal, para a bile ou para a urina. No caso da digoxina, a P-gp intestinal limita sua absorção e a P-gp renal promove sua secreção ativa na urina. Quando um fármaco inibe a P-gp, a absorção da digoxina aumenta e sua excreção renal diminui, elevando significativamente sua concentração plasmática.

A claritromicina é um dos inibidores mais potentes da P-gp, além de inibir a CYP3A4. Essa inibição é rápida (em poucos dias) e pode dobrar ou até triplicar os níveis séricos de digoxina, precipitando toxicidade digitálica. Os sintomas clássicos da intoxicação por digoxina incluem: sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, anorexia, diarreia), sintomas neurológicos (confusão mental, visão amarelada, cefaleia) e arritmias cardíacas (extrassístoles ventriculares, taquicardia ventricular não sustentada, bradicardia, bloqueios atrioventriculares). O paciente do enunciado, que já faz uso crônico de digoxina para fibrilação atrial e insuficiência cardíaca, apresenta exatamente essa tríade três dias após iniciar a claritromicina — o que torna a toxicidade digitálica a explicação mais provável.

É importante destacar que a digoxina tem uma janela terapêutica estreita: níveis entre 0,5 e 0,9 ng/mL são considerados adequados para insuficiência cardíaca, e acima de 1,2 ng/mL já há aumento de mortalidade em pacientes com IC e FA, como mencionado na Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca. Qualquer fator que eleve seus níveis — como insuficiência renal, hipocalemia, hipomagnesemia ou interação com inibidores da P-gp — pode desencadear toxicidade. No caso, a claritromicina é o gatilho.

A pegadinha central desta questão é que a banca oferece alternativas que descrevem interações reais, mas que não são as mais prováveis para o quadro apresentado. A letra A menciona a inibição da CYP2C9 pela claritromicina sobre a varfarina — mas a claritromicina não é um inibidor relevante da CYP2C9 (quem inibe essa enzima de forma importante são fármacos como fluconazol, amiodarona e metronidazol). A letra B fala em redução da depuração renal da furosemida — interação que não é descrita na literatura. A letra D menciona inibição da CYP2D6 sobre o carvedilol — mas a claritromicina não inibe a CYP2D6 (quem faz isso são fármacos como paroxetina, fluoxetina e quinidina). A letra E inverte o mecanismo: a claritromicina é inibidora, não indutora, da CYP3A4. Portanto, a única alternativa que descreve corretamente uma interação farmacocinética relevante e que explica o quadro clínico é a letra C.

Guarde a fronteira entre os mecanismos de interação: a claritromicina inibe a P-gp (afetando digoxina, dabigatrana, colchicina) e a CYP3A4 (afetando estatinas, benzodiazepínicos, bloqueadores de canal de cálcio). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A claritromicina não é um inibidor relevante da CYP2C9, a enzima responsável pelo metabolismo da varfarina. Quem inibe a CYP2C9 de forma clinicamente significativa são fármacos como fluconazol, amiodarona, metronidazol e sulfametoxazol-trimetoprima. Além disso, o quadro clínico do paciente — confusão mental, náuseas, vômitos e arritmias ventriculares — não é compatível com sangramento intracraniano, que cursaria com déficit neurológico focal, cefaleia intensa ou rebaixamento do nível de consciência, e não com arritmias ventriculares isoladas. A alternativa erra tanto no mecanismo quanto na consequência clínica.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Não há evidência de que a claritromicina reduza a depuração renal da furosemida. A furosemida é eliminada principalmente por secreção tubular orgânica, e não há interação farmacocinética descrita entre esses dois fármacos. Além disso, a depleção eletrolítica (hipocalemia, hipomagnesemia) poderia, de fato, precipitar arritmias, mas o mecanismo proposto na alternativa não é correto. A banca tenta confundir o candidato ao associar a furosemida a distúrbios eletrolíticos, que são causa conhecida de arritmias, mas a interação com a claritromicina não ocorre por essa via.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A claritromicina é um inibidor potente da glicoproteína-P (P-gp), tanto no intestino quanto no rim. Ao inibir a P-gp intestinal, aumenta a absorção da digoxina; ao inibir a P-gp renal, reduz sua secreção tubular. O resultado é um aumento significativo dos níveis séricos de digoxina, que pode ocorrer em poucos dias. A digoxina tem janela terapêutica estreita, e níveis elevados causam toxicidade digitálica, caracterizada por sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos), neurológicos (confusão mental) e cardíacos (arritmias ventriculares). O paciente do enunciado apresenta exatamente essa tríade três dias após iniciar a claritromicina, o que torna a toxicidade digitálica a explicação mais provável.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A claritromicina não inibe a CYP2D6, a enzima responsável pelo metabolismo do carvedilol. Quem inibe a CYP2D6 de forma relevante são fármacos como paroxetina, fluoxetina, quinidina e bupropiona. Além disso, o quadro clínico do paciente — confusão mental, náuseas, vômitos e arritmias ventriculares — não é compatível com bloqueio beta exacerbado, que cursaria com bradicardia, hipotensão e broncoespasmo, e não com arritmias ventriculares. A alternativa erra tanto no mecanismo quanto na consequência clínica.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa inverte o mecanismo de interação: a claritromicina é um inibidor, não um indutor, da CYP3A4. Se a claritromicina induzisse a CYP3A4, ela aceleraria o metabolismo do carvedilol, reduzindo seus níveis e, consequentemente, seu efeito. No entanto, isso não explica o quadro clínico do paciente, que é de toxicidade digitálica. Além disso, o carvedilol é metabolizado principalmente pela CYP2D6 e CYP2C9, não pela CYP3A4. A alternativa erra tanto no mecanismo quanto na consequência clínica.

A regra de ouro para a prova: macrolídeos como claritromicina e eritromicina são inibidores potentes da P-gp e da CYP3A4. Sempre que um paciente em uso de digoxina iniciar um desses antibióticos, há risco de toxicidade digitálica — monitore os níveis séricos e os sintomas.

Gabarito: letra C