Questão de Biologia — Moléculas, células e tecidos — FUNDATEC 2025

Regulação da transcrição pela cromatina em eucariotos

Gabarito: letra B. A desacetilação de histonas, catalisada por HDACs (histona desacetilases), remove grupos acetila dos resíduos de lisina, restaurando a carga positiva desses resíduos e aumentando a interação DNA-histona, o que compacta a cromatina e reduz a acessibilidade do DNA à maquinaria de transcrição — favorecendo a repressão transcricional. Esse é o mecanismo central da repressão mediada por cromatina, conforme descrito na literatura de biologia molecular (por exemplo, em obras como "Molecular Biology of the Gene", de Watson et al.).

A regulação da transcrição em eucariotos é muito mais complexa que em procariotos, pois o DNA está empacotado com histonas formando a cromatina. O enrolamento do DNA em torno do octâmero de histonas (H2A, H2B, H3 e H4) e a formação de nucleossomos, bem como a compactação em estruturas de ordem superior, geralmente são repressivos à transcrição. Para que os genes sejam expressos, a célula precisa "abrir" a cromatina, tornando o DNA acessível aos fatores de transcrição e à RNA polimerase II. Dois mecanismos principais atuam nesse processo: a modificação da cromatina (modificações químicas reversíveis em histonas e no DNA) e o remodelamento da cromatina (complexos dependentes de ATP que reposicionam, removem ou trocam nucleossomos).

A acetilação de histonas é uma modificação pós-traducional que adiciona um grupo acetila ao grupo amino da cadeia lateral da lisina. Essa adição neutraliza a carga positiva da lisina, diminuindo sua afinidade pelo DNA (que tem carga negativa devido aos fosfatos). Como consequência, a acetilação relaxa a cromatina, aumentando a acessibilidade do DNA e promovendo a ativação transcricional. Por outro lado, a desacetilação (remoção dos grupos acetila) restaura a carga positiva das lisinas, reforçando a interação DNA-histona e compactando a cromatina, o que dificulta o acesso da maquinaria de transcrição e favorece a repressão gênica. As HDACs (histona desacetilases) são as enzimas que catalisam essa remoção.

A metilação de histonas é mais complexa: pode ocorrer em resíduos de lisina ou arginina e pode estar associada tanto à ativação quanto à repressão, dependendo de quais resíduos são metilados e do número de grupos metila adicionados (mono-, di- ou trimetilação). Por exemplo, a trimetilação da lisina 4 da histona H3 (H3K4me3) está associada à ativação, enquanto a trimetilação da lisina 9 (H3K9me3) está associada à repressão. Portanto, não é correto afirmar que a metilação resulta "invariavelmente" na ativação.

A abertura da cromatina não depende exclusivamente de helicases; envolve principalmente os complexos de remodelamento dependentes de ATP (como SWI/SNF) e as enzimas modificadoras de histonas (como histona acetiltransferases - HATs). As helicases atuam na separação das fitas de DNA durante a replicação e transcrição, mas não são o principal mecanismo de abertura da cromatina.

A repressão transcricional não ocorre apenas por bloqueio físico do sítio de ligação da RNA polimerase II; envolve também modificações pós-traducionais em histonas (desacetilação, metilação repressiva, etc.) e remodelamento da cromatina, que alteram a estrutura da cromatina e impedem o acesso da maquinaria de transcrição.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A acetilação de histonas neutraliza a carga positiva da lisina (não aumenta), o que enfraquece a interação DNA-histona e promove a ativação transcricional, não a repressão. O erro está em inverter o efeito da acetilação.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A desacetilação, mediada por HDACs, remove grupos acetila, restaurando a carga positiva das lisinas e aumentando a interação DNA-histona, o que compacta a cromatina e reduz a acessibilidade do DNA, favorecendo a repressão transcricional. É exatamente o mecanismo descrito na alternativa.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A metilação de histonas pode ocorrer em lisinas (e também em argininas) e pode resultar tanto em ativação quanto em repressão, dependendo do resíduo e do grau de metilação. A palavra "invariavelmente" torna a afirmação incorreta.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A abertura da cromatina depende principalmente de complexos de remodelamento dependentes de ATP (como SWI/SNF) e de modificações de histonas (como acetilação), não de helicases. As helicases atuam na separação das fitas de DNA, mas não são o mecanismo principal de abertura da cromatina.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A repressão transcricional envolve modificações pós-traducionais em histonas (desacetilação, metilação repressiva) e remodelamento da cromatina, além do bloqueio físico do sítio de ligação. A afirmação de que ocorre "apenas" por bloqueio físico é incorreta.

Gabarito: letra B