Questão de Medicina — Hematologia — INSTITUTO AOCP 2025

Hemocromatose Hereditária: genética, clínica e tratamento

Gabarito: letra B. A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva do metabolismo do ferro, e a maioria dos casos está associada à homozigose para a variante C282Y no gene HFE — mais de 90% dos casos têm mutação nesse gene, sendo as formas não-HFE raras. As demais alternativas distorcem aspectos centrais da doença: a flebotomia é, sim, o tratamento de escolha; a deposição tecidual clinicamente significativa leva décadas, não um ano; e nem todo homozigoto C282Y desenvolve sobrecarga de ferro.

A hemocromatose hereditária é uma doença genética caracterizada por sobrecarga sistêmica de ferro decorrente do aumento inapropriado da absorção intestinal desse mineral. O mecanismo fisiopatológico central é a deficiência de hepcidina, um peptídeo sintetizado principalmente no fígado que regula os estoques de ferro ao inibir a absorção intestinal. Como não há processo fisiológico de excreção de ferro — exceto por perda sanguínea ou descamação de células da mucosa intestinal e epiderme —, o excesso absorvido se acumula e lesa órgãos-alvo: fígado (cirrose e carcinoma hepatocelular), pâncreas (diabetes melito), gônadas (hipogonadismo), miocárdio (insuficiência cardíaca), além de artropatia e coloração escurecida da pele.

A base genética é o ponto central da questão. O gene HFE é o principal envolvido, e as mutações C282Y e H63D são as mais comumente relacionadas ao desenvolvimento da doença. A homozigose para C282Y é o genótipo clássico e de maior penetrância, responsável pela grande maioria dos casos diagnosticados. Contudo, é fundamental entender que nem todos os homozigotos C282Y desenvolvem sobrecarga de ferro clinicamente significativa — a penetrância é incompleta, influenciada por fatores ambientais (ingestão de ferro, álcool) e genéticos. Por isso, o rastreio populacional indiscriminado não é recomendado; a investigação deve ser dirigida a pacientes com suspeita clínica ou história familiar.

O diagnóstico se baseia nos exames do metabolismo do ferro, na análise genética do gene HFE e, em casos selecionados, na histologia hepática. O teste de rastreamento é a saturação da transferrina, considerada positiva quando superior a 45% — e não a ferritina sérica, que pode estar elevada por esteatose hepática ou inflamação sistêmica sem sobrecarga de ferro. O tratamento de primeira linha é a flebotomia terapêutica (sangrias periódicas), com indução semanal ou bissemanal até ferritina sérica em 50 µg/L e manutenção de 2 a 6 flebotomias por ano para manter ferritina entre 50 e 100 µg/L. Os quelantes de ferro (desferroxamina, deferiprona, deferasirox) são reservados para pacientes intolerantes ou refratários à flebotomia, ou quando esta é potencialmente danosa (anemia grave, insuficiência cardíaca congestiva).

A pegadinha da questão está em inverter fatos consolidados sobre a doença: trocar o órgão-alvo neurológico (a demência precoce não é característica da HH — o acúmulo cerebral de ferro é típico de outras condições, como a doença de Wilson, que acumula cobre), negar o tratamento padrão (flebotomia), subestimar o tempo necessário para dano tecidual (décadas, não um ano) e superestimar a penetrância da mutação (nem todo homozigoto adoece). Guarde esses quatro pontos: eles são exatamente o que separa a alternativa correta das incorretas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a HH leva à demência precoce pelo depósito de ferro nos corpos calosos. Erro duplo: o acúmulo de ferro na HH atinge preferencialmente fígado, pâncreas, coração, gônadas e pele — não o sistema nervoso central de forma proeminente. A demência precoce com depósito cerebral é característica de outras doenças de acúmulo, como a doença de Wilson (que acumula cobre, não ferro, e cursa com distúrbios neuropsiquiátricos e anéis de Kayser-Fleischer). A banca trocou o metal e o órgão-alvo para confundir.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A maioria dos casos de HH é causada por homozigose para a variante C282Y no gene HFE. Mais de 90% dos casos estão associados a mutações no gene HFE, e a homozigose C282Y é o genótipo mais frequente e de maior penetrância entre os pacientes com manifestação clínica. As formas não-HFE (tipos II, III e IV) são raras. A alternativa espelha com precisão a epidemiologia genética da doença.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que a flebotomia não faz parte do tratamento. É exatamente o contrário: a flebotomia é o tratamento de escolha da HH, com indução semanal ou bissemanal até ferritina sérica em 50 µg/L e manutenção de 2 a 6 sangrias por ano para manter ferritina entre 50 e 100 µg/L. Os quelantes de ferro são alternativa apenas para pacientes intolerantes, refratários ou com contraindicação à flebotomia (anemia grave, insuficiência cardíaca congestiva, acesso venoso difícil).

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que cerca de um ano de absorção excessiva de ferro sem perda sanguínea é suficiente para deposição clinicamente significativa. Subestima drasticamente o tempo: a sobrecarga de ferro na HH é um processo insidioso e lento, levando décadas para produzir dano tecidual clinicamente relevante — por isso a doença costuma se manifestar na idade adulta, entre a 4ª e 5ª décadas de vida. O acúmulo diário de ferro é pequeno (alguns miligramas), e a capacidade de estoque do organismo é grande, o que retarda o aparecimento dos sintomas.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que todos os homozigotos C282Y desenvolvem sobrecarga de ferro e HH, justificando o rastreio. Erro de penetrância: a homozigose C282Y tem penetrância incompleta — uma proporção significativa de homozigotos nunca desenvolve sobrecarga de ferro clinicamente significativa. Fatores ambientais (ingestão de ferro, consumo de álcool) e genéticos modulam a expressão da doença. Por isso, o rastreio populacional indiscriminado não é recomendado; a investigação genética deve ser dirigida a pacientes com suspeita clínica, alterações nos exames de ferro ou história familiar positiva.

Gabarito: letra B