GabaritoD — Fusão DEK-NUP214.
Gabarito: letra D. A fusão DEK-NUP214, resultante da translocação t(6;9), é uma alteração citogenética de risco adverso nas leucemias mieloides agudas, associada a baixas taxas de remissão, recidiva precoce e sobrevida global curta — diferentemente das mutações NPM1, CEBPA bialélica e das fusões RUNX1/RUNX1T1 e CBFB-MYH11, que configuram grupo de prognóstico favorável. A classificação prognóstica da LMA (OMS/ELN) divide as alterações genéticas em grupos de risco favorável, intermediário e adverso, e é exatamente nessa estratificação que a questão se apoia.
A leucemia mieloide aguda é uma neoplasia hematológica clonal agressiva, e o prognóstico de cada paciente é fortemente influenciado pelas alterações genéticas presentes nos blastos leucêmicos. Essas alterações podem ser translocações cromossômicas (que geram genes de fusão) ou mutações pontuais em genes específicos. A classificação da OMS e o sistema de estratificação de risco do ELN (European LeukemiaNet) agrupam essas alterações em três categorias principais: favorável, intermediário e adverso.
No grupo de risco favorável, destacam-se:
t(8;21) / RUNX1-RUNX1T1: fusão que define a LMA com maturação (FAB M2) e responde bem à quimioterapia intensiva, com altas taxas de cura.
inv(16) / CBFB-MYH11: fusão que define a LMA mielomonocítica com eosinofilia (FAB M4eo), também de bom prognóstico.
t(15;17) / PML-RARA: define a leucemia promielocítica aguda (LMA M3), que hoje tem prognóstico excelente com o uso de ATRA e trióxido de arsênio.
Mutações NPM1 (na ausência de FLT3-ITD) e CEBPA bialélica: ambas conferem melhor sobrevida global após quimioterapia.
No grupo de risco adverso, estão as alterações que conferem prognóstico sombrio, como:
t(6;9) / DEK-NUP214: translocação rara, associada a LMA com basofilia, frequentemente com mutação FLT3-ITD concomitante, e prognóstico desfavorável.
t(9;22) / BCR-ABL1 (cromossomo Filadélfia), inv(3q), t(3;3), t(6;9), deleções do cromossomo 5 ou 7, cariótipo monossômico e cariótipo complexo.
Mutações FLT3-ITD, RUNX1, ASXL1 e TP53: associadas a baixas taxas de remissão e alta taxa de recidiva.
A pegadinha da questão está em reconhecer que nem toda fusão gênica é de mau prognóstico. As fusões RUNX1-RUNX1T1 e CBFB-MYH11 são clássicas de bom prognóstico (grupo favorável), enquanto a fusão DEK-NUP214 é uma das poucas fusões que caem no grupo adverso. O candidato que memoriza apenas "fusão = ruim" erra a questão.
Na prática clínica, a identificação dessas alterações é feita por cariótipo convencional, FISH e painéis de sequenciamento de nova geração (NGS), e a estratificação de risco define a intensidade do tratamento — pacientes de risco adverso são candidatos a transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas na primeira remissão, enquanto os de risco favorável podem ser tratados apenas com quimioterapia.
Guarde a fronteira entre as alterações de risco favorável (NPM1, CEBPA bialélica, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA) e as de risco adverso (DEK-NUP214, BCR-ABL1, FLT3-ITD, RUNX1, ASXL1, TP53, cariótipo complexo): é exatamente nela que as alternativas se dividem.
Alteração Genética | Tipo | Grupo de Prognóstico |
|---|---|---|
Mutação NPM1 (sem FLT3-ITD) | Mutação pontual | Favorável |
Fusão RUNX1/RUNX1T1 (t(8;21)) | Translocação | Favorável |
Mutação CEBPA (bialélica) | Mutação pontual | Favorável |
Fusão DEK-NUP214 (t(6;9)) | Translocação | Adverso |
Fusão CBFB-MYH11 (inv(16)) | Translocação | Favorável |
A mutação NPM1 (nucleofosmina 1) é marcador de prognóstico favorável quando presente na ausência de FLT3-ITD. O contexto confirma: "As mutações que indicam melhor sobrevida global após quimioterapia incluem mutações bialélicas no fator de transcrição CCAAT/proteína de ligação amplificadora α (CEBPA) e na nucleofosmina 1 (NPM1) na ausência de FLT3 DIT". Portanto, não representa pior prognóstico — pelo contrário.
A fusão RUNX1/RUNX1T1, resultante da t(8;21), é uma alteração de risco favorável na LMA. Ela define um subtipo biológico com boa resposta à quimioterapia intensiva e altas taxas de cura. A banca tenta confundir o candidato ao apresentar uma fusão gênica como se fosse necessariamente de mau prognóstico, mas essa fusão específica é clássica de bom prognóstico.
A mutação CEBPA (bialélica) é marcador de prognóstico favorável, conforme o contexto: "As mutações que indicam melhor sobrevida global após quimioterapia incluem mutações bialélicas no fator de transcrição CCAAT/proteína de ligação amplificadora α (CEBPA)". Portanto, não representa pior prognóstico.
A fusão DEK-NUP214, resultante da translocação t(6;9), é uma alteração de risco adverso na LMA. O contexto cita explicitamente as "anormalidades citogenéticas de 'risco adverso'" que incluem "t(6;9)", associadas a "resistência e/ou recidiva precoce após esquemas-padrão de quimioterapia" e "taxas de sobrevida global para a LMA de prognóstico sombrio são de 5 a 15%". Essa é a única alternativa que representa pior prognóstico entre as listadas.
A fusão CBFB-MYH11, resultante da inv(16), é uma alteração de risco favorável na LMA. Assim como a t(8;21), define um subtipo biológico com boa resposta à quimioterapia e prognóstico favorável. A banca explora a mesma confusão da alternativa B: apresentar uma fusão gênica como se fosse de mau prognóstico, quando na verdade é de bom prognóstico.
A banca explora a confusão entre "fusão gênica" e "mau prognóstico". Nem toda fusão é ruim: RUNX1-RUNX1T1 (t(8;21)) e CBFB-MYH11 (inv(16)) são fusões de bom prognóstico, enquanto DEK-NUP214 (t(6;9)) é de mau prognóstico. Memorize as fusões de risco favorável (t(8;21), inv(16), t(15;17)) e as de risco adverso (t(6;9), t(9;22), inv(3q)) — é o que separa o acerto do erro nesta questão.
Para questões de prognóstico em LMA, monte um mapa mental com os três grupos de risco:
Favorável: NPM1 (sem FLT3-ITD), CEBPA bialélica, t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1, inv(16)/CBFB-MYH11, t(15;17)/PML-RARA.
Intermediário: cariótipo normal sem outras alterações, mutações como DNMT3A, TET2, IDH1/2.
Adverso: t(6;9)/DEK-NUP214, t(9;22)/BCR-ABL1, inv(3q), t(3;3), del(5q)/del(7q), cariótipo complexo, FLT3-ITD, RUNX1, ASXL1, TP53.
Na prova, identifique a alteração e classifique-a no grupo — a resposta sai direto.
Gabarito: letra D — a fusão DEK-NUP214 é a única alteração de prognóstico adverso entre as listadas.
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