Questão de Medicina — Hematologia — INSTITUTO AOCP 2025

Hidroxiureia na doença falciforme: mecanismo de ação

Gabarito: letra C. A hidroxiureia é um agente modificador da doença falciforme cujo principal mecanismo é induzir a produção de hemoglobina fetal (HbF), o que reduz a polimerização da hemoglobina S e as crises vaso-oclusivas. Essa ação é descrita no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Doença Falciforme do Ministério da Saúde, que afirma que a hidroxiureia "atua na inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, e leva a aumento da produção de HbF".

A doença falciforme é uma hemoglobinopatia hereditária em que a substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 da cadeia beta da globina (Glu6Val) origina a hemoglobina S (HbS). Em condições de baixa oxigenação e pH, a HbS polimeriza, tornando-se insolúvel e deformando a hemácia em forma de foice. Essas células rígidas causam vaso-oclusão, hemólise e inflamação, responsáveis pelas crises dolorosas e danos a múltiplos órgãos.

A hidroxiureia, um agente antineoplásico (inibidor da ribonucleotídeo redutase), foi o primeiro fármaco aprovado como modificador da doença. Seu mecanismo central é o aumento da síntese de hemoglobina fetal (HbF). A HbF, por não conter cadeias beta, interfere na polimerização da HbS, inibindo a formação dos polímeros e, consequentemente, a falcização. Além disso, a hidroxiureia aumenta a hidratação eritrocitária, a produção de óxido nítrico e reduz a expressão de moléculas de adesão, contribuindo para a redução das crises vaso-oclusivas.

Na prática clínica, a hidroxiureia é indicada para pacientes com doença falciforme com crises recorrentes, reduzindo em cerca de 40% o risco de óbito e diminuindo significativamente o número de episódios álgicos agudos e eventos vaso-oclusivos. É considerada a terapia medicamentosa mais eficaz para a doença, sendo um pilar do tratamento.

É importante distinguir a hidroxiureia de outros fármacos aprovados mais recentemente para a doença falciforme, como o crizanlizumabe (inibidor da P-selectina), o voxelotor (inibidor da polimerização da HbS) e a L-glutamina (redutor do estresse oxidativo). Cada um atua em um alvo diferente da fisiopatologia, e a banca explora exatamente essa distinção.

A pegadinha desta questão está em confundir o mecanismo da hidroxiureia com o de outros agentes: a hidroxiureia induz HbF, não inibe diretamente a polimerização da HbS (como o voxelotor) nem bloqueia a P-selectina (como o crizanlizumabe). Guarde essa fronteira: é ela que separa as alternativas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A hidroxiureia não é inibidor da P-selectina. Esse é o mecanismo do crizanlizumabe, um anticorpo monoclonal aprovado pela FDA que reduz as crises falciformes ao bloquear a adesão dos leucócitos ao endotélio vascular. A P-selectina deflagra o processo de adesão que leva à vaso-oclusão, mas a hidroxiureia atua por outra via.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A hidroxiureia não é um análogo da purina. Ela é um agente antineoplásico que inibe a enzima ribonucleotídeo redutase, interferindo na síntese de DNA. Análogos de purina (como a 6-mercaptopurina) são outra classe de fármacos, sem relação com o mecanismo na doença falciforme.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A hidroxiureia é um indutor da hemoglobina fetal (HbF). Ao aumentar a produção de HbF, ela inibe a polimerização da HbS, reduzindo a falcização e as crises vaso-oclusivas. O PCDT da Doença Falciforme descreve: "A hidroxiureia (HU) atua na inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, e leva a aumento da produção de HbF, da hidratação do glóbulo vermelho, da taxa hemoglobínica e da produção de óxido nítrico além de reduzir a hemólise e a expressão de moléculas de adesão."

Alternativa D — ❌ Incorreta

A hidroxiureia não é um inibidor direto da polimerização da hemoglobina S. Esse é o mecanismo do voxelotor, que estabiliza o estado oxigenado da hemoglobina, reduzindo a polimerização e a hemólise. A hidroxiureia age indiretamente, via aumento de HbF.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A hidroxiureia não é classificada como anti-inflamatório. Embora reduza a inflamação indiretamente ao diminuir as crises vaso-oclusivas, seu mecanismo primário é a indução de HbF. Anti-inflamatórios (como AINEs) são usados apenas como adjuvantes no manejo da dor, não como modificadores da doença.

Gabarito: letra C