Questão de Medicina — Dermatologia — Avança SP 2026

Metotrexato: mecanismo de ação na psoríase

Gabarito: letra B. O metotrexato é um antimetabólito análogo do ácido fólico que inibe competitivamente a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), bloqueando a conversão do di-hidrofolato em tetrahidrofolato, cofator essencial para a síntese de bases nitrogenadas (timidina e purinas) e, consequentemente, para a síntese de DNA e a proliferação celular — incluindo os queratinócitos hiperproliferativos da psoríase. Essa é a base farmacológica clássica do fármaco, amplamente descrita na literatura médica e em farmacologia.

O metotrexato é um dos pilares da terapêutica sistêmica da psoríase moderada a grave, ao lado de ciclosporina, acitretina e, mais recentemente, os imunobiológicos. Seu mecanismo de ação é um exemplo clássico de antimetabólito: a molécula mimetiza estruturalmente o ácido fólico (vitamina B9) e compete com ele pelo sítio ativo da enzima di-hidrofolato redutase. Essa enzima é responsável por reduzir o di-hidrofolato (DHF) a tetrahidrofolato (THF), utilizando NADPH como doador de elétrons. O THF, por sua vez, atua como carreador de unidades de um carbono em reações essenciais para a síntese de timidilato (dTMP) a partir de desoxiuridilato (dUMP) e para a síntese de purinas. Sem THF, a célula não consegue produzir timidina nem purinas suficientes, o que interrompe a síntese de DNA e leva à inibição da proliferação celular.

Na psoríase, a hiperproliferação dos queratinócitos epidérmicos é o evento central da patogênese. Ao inibir a DHFR, o metotrexato reduz a disponibilidade de folato reduzido, comprometendo a síntese de DNA nas células de rápida divisão, incluindo os queratinócitos e também os linfócitos T ativados, que participam da inflamação cutânea. Esse duplo efeito — antiproliferativo direto e imunomodulador indireto — explica sua eficácia na doença. É importante notar que o metotrexato também pode exercer efeitos anti-inflamatórios por outros mecanismos, como o aumento da liberação de adenosina extracelular, mas a inibição da DHFR é o mecanismo canônico e o mais cobrado em provas.

A pegadinha desta questão está na grafia e na especificidade do nome da enzima. A alternativa correta é "Di-hidrofolato redutase", mas a banca oferece "Diidropteridina redutase" como distrator — um nome que não corresponde a nenhuma enzima relevante nesse contexto e que pode confundir o candidato que não domina a nomenclatura exata. As demais alternativas (tirosina hidroxilase, citocromo P450 oxidase e catecol-O-metiltransferase) são enzimas de outras vias metabólicas, completamente alheias ao mecanismo do metotrexato. O candidato que conhece o mecanismo de ação do fármaco reconhece imediatamente a DHFR como o alvo correto.

Guarde a relação direta: metotrexato → inibição da di-hidrofolato redutase → bloqueio da síntese de DNA → controle da proliferação de queratinócitos. É exatamente essa cadeia que a questão explora, e é nela que as alternativas se separam.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Diidropteridina redutase não é uma enzima real do metabolismo do folato. O nome correto da enzima inibida pelo metotrexato é di-hidrofolato redutase (DHFR). A banca troca o termo "di-hidrofolato" por "diidropteridina", um nome que não existe na via metabólica do ácido fólico e que serve apenas para testar se o candidato conhece a nomenclatura exata. Não há qualquer enzima com essa denominação na literatura bioquímica.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O metotrexato é um análogo estrutural do ácido fólico que inibe competitivamente a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR). Essa enzima converte di-hidrofolato em tetrahidrofolato, cofator necessário para a síntese de timidilato e purinas, precursores do DNA. Ao inibir a DHFR, o metotrexato reduz a síntese de DNA e, consequentemente, a proliferação dos queratinócitos, controlando a psoríase. É exatamente o mecanismo descrito no enunciado.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Tirosina hidroxilase é a enzima que catalisa a conversão de L-tirosina em L-DOPA, etapa limitante da síntese de catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina). Não tem relação com o metabolismo do ácido fólico nem com a síntese de DNA. É um distrator que testa conhecimento de outras vias metabólicas.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Citocromo P450 oxidase refere-se a uma superfamília de enzimas envolvidas principalmente no metabolismo de xenobióticos (fármacos, toxinas) e de compostos endógenos, como hormônios e ácidos graxos. Embora o metotrexato seja metabolizado no fígado, a inibição do CYP450 não é o mecanismo de ação do fármaco. A DHFR é o alvo farmacológico direto.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Catecol-O-metiltransferase (COMT) é a enzima que degrada catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), metilando o grupo catecol. É alvo de fármacos como a entacapona, usada na doença de Parkinson. Não participa do metabolismo do folato nem da síntese de DNA, sendo um distrator completamente fora do contexto.

Gabarito: letra B