Questão de Medicina — Neurologia — Avança SP 2026

Farmacocinética da Fenitoína: cinética de Michaelis-Menten

Gabarito: letra E. O fenômeno descrito — aumento de apenas 33% na dose (300 → 400 mg/dia) resultando em elevação desproporcional do nível sérico (8 → 32 mcg/mL, ou seja, 4x) — é a assinatura clássica da cinética de Michaelis-Menten (cinética de ordem zero/saturação) da fenitoína, na qual, acima do ponto de saturação das enzimas hepáticas, pequenos incrementos de dose geram aumentos exponenciais na concentração plasmática. É essa característica farmacocinética que explica a toxicidade (ataxia, nistagmo, disartria) após o ajuste de dose.

A fenitoína é um fármaco antiepiléptico de primeira geração, amplamente utilizado no tratamento de crises focais e tônico-clônicas generalizadas. Sua característica farmacocinética mais marcante — e a mais cobrada em provas — é a cinética não linear (saturação), descrita pela equação de Michaelis-Menten. Diferentemente da maioria dos fármacos, que seguem cinética de primeira ordem (onde a taxa de eliminação é proporcional à concentração plasmática), a fenitoína é metabolizada por enzimas hepáticas que se saturam em concentrações próximas da faixa terapêutica (10-20 mcg/mL).

Na prática, isso significa que, dentro da faixa terapêutica, o metabolismo da fenitoína já está operando próximo da capacidade máxima (Vmax). Quando a dose é aumentada, mesmo que modestamente, a enzima não consegue acompanhar o aumento da carga, e a concentração plasmática sobe de forma desproporcional — não linear. No caso clínico apresentado, o aumento de 33% na dose (300 → 400 mg/dia) resultou em um aumento de 400% na concentração sérica (8 → 32 mcg/mL), levando o paciente à toxicidade. Esse é o exemplo clássico de como a cinética de Michaelis-Menten se manifesta na prática clínica.

A equação de Michaelis-Menten descreve a velocidade de metabolização: $V = \frac{V_{max} \cdot C}{K_m + C}$, onde $V_{max}$ é a velocidade máxima de metabolização, $C$ é a concentração do fármaco e $K_m$ é a constante de Michaelis-Menten (concentração em que a velocidade é metade da máxima). Quando a concentração é muito menor que $K_m$ ($C \ll K_m$), a equação se aproxima de uma cinética de primeira ordem (linear). Porém, quando a concentração se aproxima ou excede $K_m$, a velocidade de metabolização se aproxima de $V_{max}$ e se torna independente da concentração — é a chamada cinética de ordem zero ou saturação. Nessa situação, a meia-vida do fármaco aumenta com a dose, e pequenos aumentos de dose causam grandes aumentos na concentração plasmática.

A relevância clínica dessa característica é enorme: a fenitoína tem uma janela terapêutica estreita (10-20 mcg/mL) e, acima dela, os efeitos tóxicos (nistagmo, ataxia, disartria, letargia) aparecem rapidamente. Por isso, o ajuste de dose deve ser feito com cautela, em incrementos pequenos, e com monitorização frequente dos níveis séricos. A banca explora exatamente essa característica: o candidato que não conhece a cinética de saturação pode estranhar o aumento desproporcional e buscar explicações alternativas (interação alimentar, ligação proteica, etc.), que não se sustentam.

Guarde a fronteira entre cinética de primeira ordem (linear, proporcional) e cinética de Michaelis-Menten (saturação, não linear): é exatamente nela que as alternativas se dividem. A alternativa correta é a que reconhece a saturação como causa do fenômeno.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a fenitoína sofre indução enzimática autoinduzida, o que paradoxalmente aumentaria sua meia-vida em doses mais altas. Há dois erros: (1) a fenitoína não é autoindutora — quem sofre autoindução é a carbamazepina; (2) a indução enzimática, se ocorresse, diminuiria a meia-vida (metabolização mais rápida), não a aumentaria. O aumento da meia-vida em doses altas é consequência da saturação enzimática, não da indução.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que a fenitoína segue farmacocinética de primeira ordem linear, mas que a interação com alimentos aumentou a biodisponibilidade de forma errática. O erro central: a fenitoína não segue cinética de primeira ordem na faixa terapêutica — ela segue cinética de Michaelis-Menten (saturação). Além disso, a interação com alimentos não é o mecanismo que explica o aumento desproporcional de 4x na concentração com apenas 33% de aumento na dose. A biodisponibilidade oral da fenitoína é alta e relativamente estável; o fenômeno é puramente farmacocinético (saturação do metabolismo).

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que a ligação proteica da fenitoína diminuiu abruptamente com o aumento da dose, elevando a fração livre, embora a fração total devesse ter subido linearmente. A fenitoína é altamente ligada a proteínas (cerca de 90%), mas a ligação proteica não diminui com o aumento da dose na faixa terapêutica — ela é relativamente constante. A fração livre pode aumentar em situações de hipoalbuminemia, uremia ou interação com outros fármacos que disputem a ligação, mas não é o mecanismo que explica o aumento desproporcional da concentração total (que passou de 8 para 32 mcg/mL). Além disso, a fração total não subiu linearmente — subiu exponencialmente, justamente pela saturação do metabolismo.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a fenitoína é um pró-fármaco que requer ativação ácida no estômago, e que o aumento da dose causou gastrite e absorção errática maciça. A fenitoína não é um pró-fármaco — ela é administrada na forma ativa. A absorção oral é rápida e completa, e não depende de ativação ácida gástrica. A gastrite e a absorção errática não explicam o aumento de 4x na concentração sérica. O mecanismo correto é a saturação do metabolismo hepático.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Afirma que a fenitoína apresenta cinética de Michaelis-Menten (saturação), onde pequenos aumentos de dose acima do ponto de saturação geram aumentos exponenciais na concentração sérica. É exatamente o que ocorre no caso: o aumento de 33% na dose (300 → 400 mg/dia) resultou em aumento de 400% na concentração (8 → 32 mcg/mL), porque o metabolismo hepático já estava saturado na faixa terapêutica. A equação de Michaelis-Menten ($V = \frac{V_{max} \cdot C}{K_m + C}$) explica que, quando $C$ se aproxima de $K_m$, a velocidade de metabolização se aproxima de $V_{max}$ e se torna independente da concentração — qualquer aumento adicional de dose se acumula no plasma, elevando a concentração de forma desproporcional. Essa é a característica farmacocinética que define a toxicidade da fenitoína em doses altas.

Gabarito: letra E