Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — FUNDATEC 2026

Reações de hipersensibilidade a drogas (DHRs) mediadas por células T: o modelo p-i e HLA-B*15:02

Gabarito: letra D. A carbamazepina, em paciente HLA-B15:02 positivo, desencadeia uma reação de hipersensibilidade do tipo IV mediada por células T CD8+ citotóxicas, ativadas por interação farmacológica direta (modelo p-i) entre a droga e o complexo TCR/HLA, sem necessidade de processamento antigênico (haptenização). O risco é particularmente elevado em populações asiáticas, e o screening pré-tratamento para HLA-B15:02 é a medida preventiva recomendada. Esta é a alternativa que integra corretamente os mecanismos descritos na literatura de imunologia de DHRs.

O caso clínico apresenta uma paciente com exantema maculopapular, febre e eosinofilia após uso de carbamazepina, com LTT positivo e HLA-B*15:02 positivo. Para entender o mecanismo, é preciso dominar a classificação das reações de hipersensibilidade a drogas (DHRs) mediadas por células T. Diferentemente das reações imediatas (tipo I, IgE-dependentes), as reações tardias (tipo IV) são mediadas por linfócitos T e podem ser subclassificadas em IVa (Th1, ativação de macrófagos), IVb (Th2, eosinofilia), IVc (CD8+ citotóxicos) e IVd (neutrófilos). A carbamazepina é um clássico indutor de reações cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET), que são mediadas predominantemente por células T CD8+ citotóxicas.

O modelo p-i (interação farmacológica direta) propõe que a droga, sem precisar ser metabolizada ou formar haptenos, liga-se diretamente ao complexo TCR-pMHC, ativando as células T de forma policlonal. No caso da carbamazepina, a associação com HLA-B*15:02 é fortíssima em populações asiáticas (especialmente Han chineses, tailandeses e malaios), com risco aumentado de SJS/NET. O LTT (teste de transformação linfocitária) positivo confirma a sensibilização de células T à droga, e a ausência de necrose epidérmica na biópsia, com infiltrado linfocítico perivascular, sugere uma reação mais branda (exantema maculopapular), mas o mecanismo subjacente é o mesmo: ativação de células T CD8+ via p-i.

A alternativa D é a única que captura todos os elementos: (1) interação farmacológica direta (p-i), (2) ativação de CD8+ citotóxicos, (3) associação com HLA-B*15:02, (4) risco elevado em asiáticos e (5) recomendação de screening pré-tratamento. As demais alternativas confundem mecanismos (haptenização, MRGPRX2, imunocomplexos, reativação viral) que não se aplicam a este caso, ou associam HLA incorreto (A31:01) ou testes inadequados (BAT, ELISA IgG).

A pegadinha central desta questão é a distinção entre os mecanismos de DHRs: a banca mistura conceitos de reações imediatas (IgE, basófilos, MRGPRX2) e tardias (células T), além de trocar os alelos HLA associados. O aluno precisa reconhecer que a carbamazepina, com HLA-B*15:02, ativa diretamente células T CD8+ via p-i, e não via haptenização (que seria mais relevante para outras drogas, como penicilinas) nem via mecanismos não-IgE (MRGPRX2).

Alternativa A — ❌ Incorreta

A alternativa A erra ao afirmar que o mecanismo é a haptenização covalente da carbamazepina com proteínas endógenas, formando neoantígenos apresentados por HLA-A31:01. Embora a carbamazepina possa, em alguns contextos, formar metabólitos reativos que se ligam covalentemente a proteínas (haptenização), o mecanismo predominante para a associação com HLA-B15:02 e reações graves é o modelo p-i, sem processamento do hapteno. Além disso, o alelo HLA associado à carbamazepina em populações asiáticas é o B15:02, não o A31:01 (que está mais associado a reações em populações europeias, mas com menor risco). A recomendação de screening para HLA-A31:01 em todos os pacientes também é incorreta: o screening é recomendado para HLA-B*15:02 em populações de risco (asiáticos), não para A31:01 de forma universal.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa B confunde o mecanismo ao sugerir ativação basófila não-IgE via MRGPRX2, que é um receptor acoplado à proteína G expresso em mastócitos e basófilos, responsável por reações pseudoalérgicas imediatas (como as causadas por opioides ou contrastes). O caso descrito é uma reação tardia (exantema após 2 semanas), mediada por células T, não uma reação imediata. O BAT (teste de ativação de basófilos) é um teste diagnóstico para reações IgE-dependentes ou MRGPRX2-mediadas, não para reações tardias tipo IV. A recomendação de evitar todos os antiepilépticos aromáticos sem testes adicionais é excessiva e não reflete a prática clínica, que envolve screening HLA e avaliação individualizada.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa C propõe a formação de imunocomplexos IgG-carbamazepina, que causariam vasculite cutânea com eosinofilia. Este mecanismo corresponde a uma reação de hipersensibilidade tipo III (mediada por imunocomplexos), que se manifesta tipicamente como vasculite, glomerulonefrite ou doença do soro, e não como exantema maculopapular com eosinofilia e LTT positivo. O LTT positivo indica sensibilização de células T, característica de reação tipo IV, não de tipo III. Além disso, a biópsia cutânea mostrou infiltração linfocítica perivascular, sem evidência de vasculite (que exigiria necrose fibrinóide da parede vascular). O uso de ELISA para IgG específica não é um teste validado para DHRs tardias, e a dessensibilização não é indicada para reações graves como SJS/NET, sendo contraindicada.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa D está correta ao descrever o mecanismo p-i: a carbamazepina interage diretamente com o complexo TCR/HLA-B15:02, ativando células T CD8+ citotóxicas sem necessidade de processamento do hapteno. Este é o mecanismo mais aceito para a associação entre carbamazepina e SJS/NET em pacientes HLA-B15:02 positivos, especialmente em populações asiáticas. O risco elevado em asiáticos justifica a recomendação de screening pré-tratamento para HLA-B*15:02, que é uma medida preventiva estabelecida em diretrizes internacionais (como as da FDA e da CPIC). O LTT positivo confirma a sensibilização de células T, e a eosinofilia periférica pode ocorrer em reações tipo IV, embora o infiltrado predominante seja linfocítico.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa E sugere reativação viral (HHV-6) induzindo deficiência Treg transitória, facilitando autoimunidade contra queratinócitos. Embora a reativação do HHV-6 seja observada em alguns casos de DRESS (síndrome de hipersensibilidade a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos), ela é uma consequência ou marcador da reação, não o mecanismo primário. O caso descrito não preenche critérios para DRESS (que exige envolvimento de múltiplos órgãos, linfadenopatia, etc.), e a biópsia não mostrou necrose epidérmica, o que afasta SJS/NET. A monitorização de FoxP3+ em biópsia não é um teste diagnóstico estabelecido para prever progressão a DRESS, e a provocação oral é contraindicada em reações graves. O mecanismo primário continua sendo a ativação de células T via p-i, não a reativação viral.

Gabarito: letra D